Neues in der Reproduktionsmedizin

 

 

 

Thomas  Rabe und Thomas Strowitzki

Universitäts-Frauenklinik Heidelberg

Abt. Gyn. Endokrinologie u. Fertilitätsstörungen

 

und die

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie

und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF e.V.)

als Arbeitsgemeinschaft der

Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG e.V.)

 

 

 

Unter Mitarbeit von

 

Cosima Brucker (Ulm), Klaus Diedrich (Lübeck), Inge Eberhardt (Heidelberg),

 Robert Fischer (Hamburg), Klaus Grunwald (Aachen),

Christoph Keck (Freiburg), Frank Michael Köhn ( München),

Michael Ludwig (Lübeck), Hans Wilhelm Michelmann (Göttingen),

 Markus Montag (Bonn), Suat Parta (Heidelberg),

Wolf-Bernhard Schill (Giessen), Thomas Steck (Würzburg), Karl Sterzik (Ulm),  Hans van der Ven (Bonn),  Peter H. Vogt (Heidelberg),

Wolfgang Weidner (Giessen), Michael Weigel (Mannheim),

Wolfgang Würfel (München),  Tewes Wischmann (Heidelberg),

Ute Weißenborn (Aachen)

 

Anschrift der Autoren siehe Anhang

 

 

Version 32/07.06.2000

 

1.      Allgemeines

 

 

-        Situation in Deutschland

         -        Jährlich werden bis zu 6.000 Kinder nach IVF geboren

         -        Nach Sterilitätsbehandlung werden pro Jahr 30.000 Kinder geboren; dies entspricht 4% aller lebend geborenen Babys in Deutschland.

 

-        Selbsthilfeorganisationen

         -        z.B. Kinderwunsch e.V.; Links siehe auch unten www.fertinet.de bzw. www.astamedica-awd.de/cetrotide

-        Internet:

         -        Suchmaschinen (z.B. www.yahoo.de.; www.metacrawler.de)

         -        www.fertinet.de (Reproduktionsmedizin in Deutschland; gesponsert von Serono), www.fertiring.de (Reproduktion in Deutschland und weltweit, gesponsert von Ferring); www.organon.de (Reproduktionsmedizin; Homepage der Fa. Organon), www.astamedica-awd.de/cetrotide (u.a. ungewollte Kinderlosigkeit; zahlreiche Links u.a. zu Selbsthilfegruppen); www.asrm.org (Internetseite der American Society for Reproductive Medicine, weitere Links zu anderen Institutionen)

         -        Übersichten: siehe auch Zeitschrift: Reproduktionsmedizin; hier "Internet-Adressen".

 

 

                   Eine komplette Zusammenstellung aller bisher in der Zeitschrift Reproduktionsmedizin veröffentlichten Internet-Adressen ist in einem seperatem Dokument erhältlich, das über die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologiesche Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin bestellt werden kann.

-        Wissenschaftliche Organisationen:

 

 

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin e.V. (als Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V., München)

 

Die Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (AGGEF) wurde bei der Mitgliederversammlung der drei Arbeitsgemeinschaften der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, d.h. die Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Endokrinologie, die Arbeitsgemeinschaft für Fertilitätschirurgie und die Arbeitsgemeinschaft für Reproduktionsmedizin am 20.03.1992 in Heidelberg gegründet.

 

Die AGGEF wurde in den Jahren von 1994 bis 1998 von Herrn Professor Runnebaum als Sprecher geleitet. Ab 1999 hat Herr Professor Rabe aus Heidelberg die Sprecherfunktion übernommen.

 

Auf dem 14. IVF-Treffen in München (1999) erfolgte die Umbenennung dieser Arbeitsgemeinschaft in eine Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin e.V. als Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, die  Eintragung als gemeinnütziger Verein.

 

Derzeitiger Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin

 

Präsident:                                Prof. Dr. med Thomas Rabe , Heidelberg

Vizepräsident :                        Prof. Dr. med. Franz Geisthövel, Freiburg

Schatzmeister:                         Prof. Dr. Dr. med. W. Würfel, München

Vorstandsmitglieder:     Prof. Dr. med. J. Kleinstein, Magdeburg

                                                Prof. Dr. med. H.W. Michelmann, Göttingen

                                                Prof. Dr. med. H.H. van der Ven, Bonn

                                                Dr. med. C. Keck, Freiburg

Schriftführer:                           Dr. med. K. Grunwald

 

Ziele der DGGEF e.V. befasst sich mit allen klinischen und wissenschaftlichen Anliegen der Fortpflanzungsmedizin und der fachspezifischen Endokrinologie. Sie berät den Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe auf diesem Gebiet und fördert die Kooperation mit allen Gruppierungen, die auf diesen Gebieten tätig sind.

 

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas  Rabe

Univ.-Frauenklinik Heidelberg

Voßstr. 9

69115 Heidelberg

Tel. 06221/567913

Fax 06221/565713

e-mail: Thomas_Rabe@med.uni-heidelberg.de

Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin

 

 

Die  urspünglich als Deutsche Gesellschaft zum Studium der Sterilität und Fertilität im Jahr 1958 gegründete wissenschaftliche Gesellschaft hat sich zum Ziel gesetzt, sich mit aktuellen Fragen der Sterilität und Fertilität fachübergreifend zu beschäftigen. Dieser Gesellschaft gehören u.a. Gynäkologen, Veterenärmediziner und Reproduktionsbiologen an.

 

Ab 1999 hat Herr Prof. Dr. med. Dr. h.c. Holzgreve, Basel als Präsident die Leitung dieser mitlerweile  als Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin umbenannten Gesellschaft übernommen.

 

Wichtiges Kommunikationsorgan der Deutschen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin in Zusammenarbeit mit den verschiedenen Interessensgruppen seitens der Deutschen Gesellschaft für Andrologie, der Arbeitsgemeinschaft der Reproduktionsbiologie des Menschen, der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin und dem Berufsverband Reproduktionsmedinischer Zentren etc. ist die Zeitschrift Reproduktionsmedizin, die 6mal pro Jahr im Springer Verlag erscheint.

 

 

 

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Wolfgang Holzgreve

Universitäts Frauenklinik

Kantonspital Basel

Schanzenstr. 46

CH-4031 Basel

Tel. 0041/61-325-9014

Fax 0041/61-325-9031

e-mail: wolfgang.holzgreve@unibas.ch

 

Arbeitsgemeinschaft Reproduktionsbiologie des Menschen e.V.

        

         Arbeitsgemeinschaft Reproduktionsbiologie des Menschen e.V.

         1. Vorsitzende: Verona Blumenauer

         Zentrum für Reproduktionsmedizin

         Goldschmidtstr. 30

         04109 Leipzig

         E-mail: V.Blumenauer@web.de

 

 

Im November 1994 wurde die Arbeitsgemeinschaft Reproduktionsbiologie des Menschen in Bonn gegründet. Die Arbeitsgemeinschaft ist ein korporatives Mitglied im Verband Deutscher Biologen e.V. (VdBiol). Der Arbeitsgemeinschaft gehören heute die Mehrzahl der in Deutschland tätigen IVF-Laborleiter, sowie eine Vielzahl weiterer, in den IVF-Zentren beschäftigte Biologen und Laborfachkräfte an. Neben der bundesweiten Koordination seiner Mitglieder liegen wichtige Aspekte in der Förderung des wissenschaftlichen und fachlichen Austauschs auf dem Gebiet der Reproduktionsbiologie sowie in der konstruktiven Zusammenarbeit mit allen wissenschaftlichen Gesellschaften und Berufsverbänden im Bereich der Reproduktionsmedizin.

Gerade in Hinblick auf die zunehmenden Anforderungen an die Qualität der Laborarbeit ist die Fort- und Weiterbildung der in der Reproduktionsmedizin tätigen Biologen und Laborfachkräfte ein wesentlicher Bestandteil der Aufgaben der Arbeitsgemeinschaft. Die Vermittlung theoretischer Kenntnisse und die Anhebung des Ausbildungsstandes wird durch kontinuierliche Fortbildungsveranstaltungen zu verschiedenen Themen der Reproduktionsmedizin gewährleistet. Einen großen Stellenwert nimmt dabei auch das einmal jährlich stattfindende Laborleitertreffen ein. Diese Veranstaltung ist für alle Interessenten offen und bietet neben wissenschaftlichen und praxis-orientierte Vorträge auch die Möglichkeit zu intensivem Gedankenaustausch. Daneben werden aktuelle Themen, Berichte und Übersichten in der Zeitschrift Reproduktionsmedizin auf der Mitteilungsseite der Arbeitsgemeinschaft allen Interessenten zugänglich gemacht.

 

 

-        Berufsverbände:

 

         Bundesverband reproduktionsmedizinscher Zentren (BRZ):

 

BRZ Bundesverband Reproduktionsmedizinischer

Zentren Deutschlands e.V.

Kaiserstrasse 7

66111 Saarbrücken

Tel.: 0681-373551

Fax: 0681-373539

http://www.repromed.de

E-Mail: brz@repromed.de

 

1. Vorsitzender: Dr. med. Michael Thaele

E-Mail: M. Thaele@ivf-saar.de

Geschäftsstelle: Monika Uszkoreit, MA

E-Mail: uszkoreit@repromed.de

 

"Im Frühjahr 1996 wurde der Bundesverband Reproduktionsmedizinischer Zentren Deutschlands e.V. (BRZ) gegründet. Heute gehören dem Verband bereits die Mehrzahl aller in Deutschland ansässigen Reproduktionsmedizinischen Zentren an. Einen wichtigen Aspekt seines satzungsgemäßen Zwecks sieht der Verband in der Förderung der weiteren Entwicklung der Reproduktionsmedizin im allgemeinen Interesse. Dazu zählt auch, nicht-ärztlichen interessierten oder von ungewollter Kinderlosigkeit Betroffenen und Patienten Informationen über reproduktionsmedizinische Verfahren zugänglich zu machen, sie über weiterführende Literatur zu informieren und Anschriften von Selbsthilfegruppen zur Verfügung zu stellen.

Die Ziele des Verbandes schließen aber auch die Information der interessierten Ärzteschaft, und hier in erster Linie die Unterstützung der Mitglieder ein. Die Zusammenarbeit mit anderen, für die Reproduktionsmedizin relevanten Informationseinrichtungen wie z.B. FertiNet, wesentlichen Zeitungen und Zeitschriften und vielen Einrichtungen in angrenzenden oder interessanten wissenschaftlichen Bereichen im In- und Ausland gehört auch zu den Aufgaben des BRZ.

Sollten Sie als Reproduktionsmediziner Interesse an einer  Mitgliedschaft im BRZ haben, können Sie sich die notwendigen Informationen über und die Voraussetzungen für eine Mitgliedschaft, sowie die erforderlichen Formulare für die Anmeldung direkt als Word-Datei herunterladen.

Wollen Sie persönlich mit uns sprechen? In der Geschäftsstelle in Saarbrücken stehen wir Ihnen fast immer zur Verfügung. Auch weiterführendes Informationsmaterial und die Antwort auf detaillierte Fragen erhalten Sie bei uns,  gern auch per e-mail"

 

-        Kongresse:

 

         30.3.-2.4.2000               Serono-Symposia: International Symposium on ART and the

                                                human Blastocyst; Dana Point, California, USA

 

         18.-20.05.2000              8. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pränatal- und Ge-                                             burtsmedizin. Meistersingerhalle Nürnberg

 

         2.-26.5.2000                  Symposium Reproduktionsmedizin

                                                Gesundheitsministerium, Berlin

 

         25.-28.06.2000              16th Annual Meeting of ESHRE, Bologna

                           

         22.-23.06.2000              Serono Symposia: "Pre-Implantytion Genetics", Bologna, Italy

 

         31.07.-02.08.2000         Fertility 2000, Edinburgh/UK

 

         16.-19.08.2000              Serono Symposia:L Simpson Symposium XII "Female Reproduc-                                  tion: Molecules for Medicine". In Honour of Prof. D.T. Braid.                                            The Royal College of Physicians, Edinburgh, Scotland

 

         14.-17.09.2000              APART Second World Conference, Budapest

 

         02.-03.10.2000              Serono Symposia: "Robert G. Edwards at 75", Hotel Excelsior,                                   Venezia Lido, Italy

        

         12.-14.10.2000              Ovulation Induction, Third World Congress

                                                Bologna Italien

 

         12.-13.10.2000              3rd Annual Meeting of the Neuroendocrinology, Diabetology and                        Metabolism Section of the German Society of Endocrinology and                                 the 10th Anniversary of an Argentine-German Collaboration "Hy-                              pothalamus, Pituitary and Appetite Control". Max- Planck-Institu-                         te of Psychiatry, Munich

 

         21.-25.10.2000              American Society for Reproductive Medicine,

                                                San Diego (USA)

 

         06.-09.12.2000              8th World Congress of Gynecological Endocrinology. Florence,                                    Italy.

 

 

 

-       Rechtliche Voraussetzungen für Assistierte Reproduktion in Deutschland

 

         Die folgenden Auszüge wurden  entnommen: Deutscher Bundestag (14. Wahlperiode), Drucksache 14/1305, 29.06.99; Antwort der Bundesregierung (Schreiben des Bundesministeriums für Gesundheit vom 24. Juni 1999) auf die Kleine Anfrage der Abgeordneten Christina Schenk und der Fraktion der PDS  - Drucksache 14 / 1093 -

 

"In der Bundesrepublik Deutschland gibt es bisher kein Gesetz zur Regelung der Voraussetzung und Folgen der künstlichen Befruchtung. Einzelfragen werden im Embryonenschutzgesetz, im Kindschaftsrechtsgesetz sowie durch Rechtsprechung geregelt.

 

Das Embryonenschutzgesetz stellt Techniken der künstlichen Befruchtung unter einen Arztvorbehalt.

 

Die Bundesärztekammer hat erstmalig 1985 Richtlinien zur Durchführung der assistierten Reproduktion erlassen. Mit diesen Richtlinien sind der Ärzteschaft "verpflichtende Regeln gegeben, die strikt einzuhalten sind" (Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 49, 4. Dezember 1998, A-3166).

 

Ende 1988 hat die Bundesärztekammer die zweite Novelle der "Richtlinien zur Durchführung der assistierten Reproduktion" veröffentlicht. Die Richtlinien bestimmen unter anderem die "elterlichen Voraussetzungen" für eine künstliche Befruchtung (bei IVF und ICSI).

 

Sie legen eine grundsätzliche Bindung der Methode an eine bestehende Ehe und die Anwendung im homologen System (Verwendung des Samens des Ehepartners) fest. Eine Anwendung der Methode bei nichtverheirateten Paaren darf nur durchgeführt werden, wenn es sich erstens um heterosexuelle Paare handelt, zweitens "zuverlässig festgestellt werden kann, dass diese in einer auf Dauer angelegten Partnerschaft leben" und drittens eine Beratung durch eine bei der Ärztekammer eingerichtete Kommission erfolgte. Aus Gründen des Kindeswohls "verbiete es sich, einer alleinstehenden Frau oder gleichgeschlechtlichen Paaren einen Kinderwunsch zu erfüllen".

 

Die Anwendung der Methode im heterologen System (Verwendung des Samens Dritter) ist an ein zustimmendes Votum der zuständigen Kommission der Ärztekammer gebunden. Die anonyme Samenspende und Befruchtung wird von den Richtlinien ausgeschlossen.

 

Familienverbände sowie Lesben- und Schwulenorganisationen kritisieren die in den Richtlinien enthaltenen Regelungen. Durch sie erfolgt eine unzulässige Einschränkung des reproduktiven Selbstbestimmungsrechts von Frauen sowie die Diskriminierung unverheirateter Menschen, insbesondere von alleinstehenden Frauen sowie homosexuellen Paaren mit Kinderwunsch. Alleinstehenden Frauen sowie lesbischen und schwulen Paaren wird die Fähigkeit zu verantwortungsvoller Elternschaft abgesprochen.


Seit 1994 ist die konkurrierende Gesetzgebung des Bundes um die künstliche Befruchtung beim Menschen (Artikel 74 Abs. 1 Nr. 26 GG) erweitert worden, so dass seitdem diesbezüglich eine umfassende Gesetzgebungszuständigkeit des Bundes besteht. Aufgrund dieser erweiterten Gesetzgebungskompetenz des Bundes berief das Bundesministerium für Gesundheit eine Bund/Länder-Arbeitsgruppe zur künstlichen Befruchtung beim Menschen, die von 1996 bis Anfang 1998 in mehreren Sitzungen ein mögliches Fortpflanzungsmedizingesetz vorbereitet hat; hierzu gibt es im Bundesministerium für Gesundheit lediglich einen hausinternen Diskussionsentwurf. Siehe hierzu auch die Antwort der Bundesregierung vom 15. März 1999 auf eine Frage des Abgeordneten Hubert Hüppe (Drucksache 14/577, Frage 53).

 

Die 72. Gesundheitsministerkonferenz hat am 9./10. Juni 1999, in einem Beschluss das Bundesministerium für Gesundheit gebeten, den Entwurf eines Fortpflanzungsmedizingesetzes vorzulegen; die Konferenz halte es angesichts der rasch fortschreitenden Entwicklung auf dem Gebiet der Reproduktionsmedizin sowie des festgestellten Regelungsbedarfs für dringend erforderlich, die Arbeiten an einem solchen Gesetz wieder aufzunehmen. Das Bundesministerium für Gesundheit und die übrigen Ressorts der neuen Bundesregierung haben bisher die fachlichen und politischen Beratungen über die Vorlage eines Fortpflanzungsmedizingesetzes noch nicht aufgenommen.

 

Vom 22.-26. Mai 2000 fand auf Einladung des Gesundheitsministeriums ein Symposion zum Thema Reproduktionsmedizin in Berlin statt, an dem auch die Gesundheitsministerin Frau Fischer teilgenommen hat. Im Rahmen dieses Symposions wurden folgenden Bereiche diskutiert: Präimplantationsdiagnostik, Pränataldiagnostik, Reproduktionsmedizinische Maßnahmen bei gleichgeschlechtlichen Lebenspartnern, heterologe Insemination sowie heterologe Befruchtung im Rahmen der assistierten Reproduktion, Eizellspende, sowie die ethischen, moralischen und rechtlichen Grundlagen der unterschiedlichen Behandlungsmethoden. Darüber hinaus fand eine interessante Diskussion über die Möglichkeiten und Grenzen der Stammzelltherapie statt.

 

Eine Zusammenfassung des Symposions zur Reproduktionsmedizin in Berlin folgt in einer separat Anlage.

 

Im Rahmen der Erarbeitung des geplanten Fortpflanzungsmedizingesetzes wird insbesondere auch die Frage geprüft werden, ob und ggf. unter welchen Voraussetzungen eine heterologe Insemination bei IVF und ICSI zulässig sein soll. Eine eventuelle Regelung der heterologen Insemination hätte auf jeden Fall der Rechtsprechung des Bundesverfassungsgerichts Rechnung zu tragen, der zufolge das aus Artikel 2 Abs. 1 in Verbindung mit Artikel 1 Abs. 1 GG folgende allgemeine Persönlichkeitsrecht auch das Recht auf Kenntnis der eigenen Abstammung umfasst.

 

Solange die Vaterschaft eines während der Ehe geborenen Kindes nicht mit Erfolg angefochten wurde, ist Vater des Kindes der Ehemann (§ 1592 Nr. 1, §§ 1600 ff. BGB). Die vom Gesetz an das Eltern-Kind-Verhältnis geknüpften Rechte (Umgangsrecht, Unterhaltsanspruch, Erbrecht) richten sich gegen ihn. Mit der erfolgreichen Anfechtung der Vaterschaft entfallen diese Rechte. Hat der Ehemann gegenüber seiner Ehefrau sein Einverständnis zu der heterologen Insemination erteilt, liegt allerdings ein berechtigender Vertrag zugunsten des Kindes vor, aus dem der Ehemann weiterhin zur Unterhaltszahlung verpflichtet bleibt (BGHZ 129, 297).

 

Die Anfechtung der Vaterschaft ist nur durch den Ehemann selbst möglich. Eine Anfechtung der Vaterschaft durch einen Dritten ist nach geltendem Recht nicht möglich.

 

Nach erfolgreicher Anfechtung der Vaterschaft des Ehemannes kann das Kind die gerichtliche Feststellung der Vaterschaft des Samenspenders betreiben (§ 1592 Nr. 3, § 1600 d BGB). Die Rechte aus dem Eltern-Kind-Verhältnis richten sich alsdann gegen ihn".

 

In Baden-Württemberg sind zur Zeit Bestrebungen der LÄK im Gange, die Ausführungsbestimmungen ("Richtlinien") für IVF dahingehend zu ändern, daß die Vorbedingung Ehepaar durch Paar ersetzt wird; Voraussetzung ist die Zustimmung des Kammervorstands und des Ärztetags in diesem Jahr.

 

Wichtige Hinweise zur Durchführung der assistierten Reproduktion in Deutschland befinden sich in der beigefügten Anlage.

Rechtliche Voraussetzungen 

 

11.4.1.1 Embryonenschutzgesetz (ESchG)

 

§ 1 Mißbräuchliche Anwendung von Fortpflanzungstechniken

(I) Mit Freiheitsstrafe bis zu drei Jahren oder mit Geldstrafe wird bestraft, wer 

1. einer Frau eine fremde unbefruchtete Eizeile überträgt,

2. es unternimmt, eine Eizelle zu einem anderen Zweck künstlich zu befruchten, als eine Schwangerschaft der Frau herbeizuführen, von der die Eizelle stammt,

3. es unternimmt, innerhalb eines Zyklus mehr als drei Embryonen auf eine Frau zu übertragen,

4. es unternimmt, durch intratubaren Gametentransfer innerhalb eines Zyklus mehr als drei Eizellen zu befruchten,

5. es unternimmt, mehr Eizeilen einer Frau zu befruchten, als ihr innerhalb eines Zyklus übertragen werden sollen,

6. einer Frau einen Embryo vor Abschluß seiner Einnistung in der Gebärmutter entnimmt, um diesen auf eine andere Frau zu übertragen oder ihn für einen nicht seiner Erhaltung dienenden Zweck zu verwenden, oder

7. es unternimmt, bei einer Frau, welche bereit ist, ihr Kind nach der Geburt Dritten auf Dauer zu überlassen (Ersatzmutter), eine künstliche Befruchtung durchzuführen oder auf sie einen menschlichen Embryo zu übertragen.

 

(2)              Ebenso wird bestraft, wer                                          

1. künstlich bewirkt, daß eine menschliche Samenzelle in eine menschliche Eizelle eindringt, oder             

2. eine menschliche Samenzelle in eine menschliche Eizelle künstlich verbringt, ohne eine Schwangerschaft der Frau herbeiführen zu wollen, von der die Eizelle stammt.          

 

(3)              Nicht bestraft werden:                                               

1. in den Fällen des Absatzes 1 Nr. 1, 2 und 6 die Frau, von der die Eizelle oder der Embryo stammt, sowie die Frau, auf die die Eizelle übertragen wird oder der Embryo übertragen werden soll, und

2. in den Fällen des Absatzes 1 Nr. 7 die Ersatzmutter sowie die Person, die das Kind auf Dauer bei sich aufnehmen will.                   

(4)              In den Fällen des Absatzes 1 Nr. 6 und des Absatzes 2 ist der Versuch strafbar. 

 

§ 2 Mißbräuchliche Verwendung menschlicher Embryonen

 

(1) Wer einen extrakorporal erzeugten oder einer Frau vor Abschluß seiner Einnistung in der Gebärmutter entnommenen menschlichen Embryo veräußert oder zu einem nicht seiner Erhaltung dienenden Zweck abgibt, erwirbt oder verwendet, wird mit Freiheitsstrafe bis zu drei Jahren oder mit Geldstrafe bestraft.             

(2)              Ebenso wird bestraft, wer zu einem anderen Zweck als der Herbeiführung einer Schwangerschaft bewirkt, daß sich ein menschlicher Embryo extrakorporal weiterentwickelt.   

(3)              Der Versuch ist strafbar. 

 

§ 3 Verbotene Geschlechtswahl

 

Wer es unternimmt, eine menschliche Eizelle mit einer Samenzelle künstlich zu befruchten, die nach dem in ihr enthaltenen Geschlechtschromosom ausgewählt worden ist, wird mit Freiheitsstrafe bis zu einem Jahr oder mit Geldstrafe bestraft. Dies gilt nicht, wenn die Auswahl der Samenzelle durch einen Arzt dazu dient, das Kind vor der Erkrankung an einer Muskeldystrophie vom Typ Duchenne oder einer ähnlich schwerwiegenden geschlechtsgebundenen Erbkrankheit zu bewahren, und die dem Kind drohende Erkrankung von der nach Landesrecht zuständigen Stelle als entsprechend schwerwiegend anerkannt worden ist. 

 

§ 4 Eigenmächtige Befruchtung,  eigenmächtige Embryoübertragung und künstliche Befruchtung  nach dem Tode

 

(1) Mit Freiheitsstrafe bis zu drei Jahren oder mit Geldstrafe wird bestraft, wer 

1.   es unternimmt, eine Eizelle künstlich zu befruchten ohne daß die Frau, deren Eizelle befruchtet wird, und der Mann, dessen Samenzelle für die Befruchtung verwendet wird, eingewilligt haben,

2.   es unternimmt, auf eine Frau ohne deren Einwilligung einen Embryo zu übertragen, oder       

3.   wissentlich eine Eizelle mit dem Samen eines Mannes nach dessen Tode künstlich befruchtet. 

 

(2) Nicht bestraft wird im Fall des Absatz I Nr. 3 die Frau, bei der die künstliche Befruchtung vorgenommen wird.  

 

 § 5 Künstliche Veränderung menschlicher Keimbahnzellen

 

(1) Wer die Erbinformation einer menschlichen Keimbahnzelle künstlich verändert, wird mit Freiheitsstrafe bis zu fünf Jahren oder mit Geldstrafe bestraft.

(2) Ebenso wird bestraft, wer eine menschliche Keimzelle mit künstlich veränderter Erbinformation zur Befruchtung verwendet .

(3) Der Versuch ist strafbar.

(4) Absatz l findet keine Anwendung auf

1.   eine künstliche Veränderung der Erbinformation einer außerhalb des Körpers befindlichen Keimzelle,  wenn ausgeschlossen ist, daß diese zur Befruchtung erwendet wird,

2.   eine künstliche Veranderung der Erbinformation einer sonstigen körpereigenen Keimbahnzelle, die einer toten Leibesfrucht, einem Menschen oder einem Verstorbenen entnommen worden ist, wenn ausgeschlossen ist, daß

a)   diese auf einen Embryo, Foetus oder Menschen übertragen wird oder

b) aus ihr eine Keimzelle entsteht, sowie Impfungen, strahlen-, chemotherapeutische oder andere Behandlungen, mit denen eine Veränderung der Erbinformation von Keimbahnzellen nicht beabsichtigt ist. 

 

§ 6 Klonen

(1) Wer künstlich bewirkt, daß ein menschlicher Embryo mit der gleichen Erbinformation wie ein anderer Embryo, ein Foetus, ein Mensch oder ein Verstorbener entsteht, wird mit Freiheitsstrafe bis zu fünf Jahren oder mit Geldstrafe bestraft .

(2) Ebenso wird bestraft, wer einen in Absatz 1 bezeichneten Embryo auf eine Frau überträgt.

(3) Der Versuch ist strafbar. 

 

§ 7 Chimären- und Hybridbildung

 

(1.) Wer es unternimmt,

1.   Embryonen mit unterschiedlichen Erbinformationen unter Verwendung mindestens eines menschlichen Embryos zu einem Zellverband zu vereinigen,

2.   mit einem menschlichen Embryo eine Zelle zu verbinden, die eine andere Erbinformation als die Zellen des Embryos enthält und sich mit diesem weiter zu differenzieren vermag,

3.   oder durch Befruchtung einer menschlichen Eizelle mit dem Samen eines Tieres oder durch Befruchtung einer tierischen Eizelle mit dem Samen eines Menschen einen differenzierungsfähigen Embryo zu erzeugen,

wird mit Freiheitsstrafe bis zu funf Jahren oder mit Geldstrafe bestraft .

 

(2)   Ebenso wird bestraft, wer es unternimmt,

1.    einen durch eine Handlung nach Absatz 1 entstandenen Embryo auf

      a) eine Frau oder

      b) ein Tier

       zu übertragen, oder einen menschlichen Embryo auf ein Tier zu übertragen. 

 

§ 8 Begriffsbestimmung

 

(l) Als Embryo im Sinne dieses Gesetzes gilt bereits die befruchtete, entwicklungsfähige menschliche Eizelle vom Zeitpunkt der Kernverschmelzung an, ferner jede einem Embryo  entnommene totipotente Zelle, die sich bei Vorliegen der dafür erforderlichen weiteren Voraussetzungen zu teilen und zu einem Individuum zu entwickeln vermag.

(2)   In den ersten vierundzwanzig Stunden nach der Eierverschmelzung gilt die befruchtete menschliche Eizelle als entwicklungsfähig, es sei denn, daß schon vor Ablauf dieses Zeitraums festgestellt wird, daß sich diese nicht über das Einzellstadium hinaus zu entwickeln vermag.

(3)   Keimbahnzellen im Sinne dieses Gesetzes sind alle Zellen, die in einer Zell-Linie an der befruchteten Eizelle bis zu den Ei- und Samenzellen des aus ihr hervorgegangenen Menschen führen, ferner die Eizelle vom Einbringen oder Eindringen der Samenzelle an bis zu der mit der Kernverschmelzung abgeschlossenen Befruchtung. 

     

§ 9 Arztvorbehalt                    

 

Nur ein Arzt darf vornehmen:      

1.    die künstliche Befruchtung.  

2.    die Übertragung eines menschlichen Embryos auf eine Frau,

3.    die Konservierung eines menschlichen Embryos sowie einer menschlichen Eizelle, in die bereits eine menschliche Samenzelle eingedrungen oder künstlich eingebracht worden ist.          

 

§ 10 Freiwillige Mitwirkung

 

Niemand ist verpflichtet, Maßnahmen der in § 9 bezeichneten Art vorzunehmen oder an ihnen mitzuwirken. 

 

§ 11 Verstoß gegen den Arztvorbehalt

 

(l) Wer, ohne Arzt zu sein,          

1.   entgegen § 9  Nr 1 eine künstliche Befruchtung vornimmt, oder

2.   entgegen § 9 Nr. 2 einen menschlichen Embryo auf eine Frau überträgt, wird mit Freiheitsstrafe bis zu einem Jahr oder mit Geldstrafe bestraft .                         

(2)  Nicht bestraft werden im Fall des § 9 Nr. 1 die Frau, die eine künstliche Insemination bei sich vornimmt, und der Mann, dessen Samen zu einer künstlichen Insemination verwendet wird .

 

§ 12 Bußgeldvorschriften         

 

(1) Ordnungswidrig handelt, wer, ohne Arzt zu sein, entgegen § 9 Nr. 3 einen menschlichen Embryo oder eine dort bezeichnete menschliche Eizelle konserviert.

(2) Die Ordnungswidrigkeit kann mit einer Geldbuße bis zu fünftausend Deutsche Mark geahndet werden.              

 

§ 13 Inkrafttreten                    

Dieses Gesetz ist am 1. Januar 1991 in Kraft getreten.            


 

-       Kassenärztliche Vergütung der Assistierten Reproduktion in Deutschland

 

Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung ("Richtlinien über künstliche Befruchtung")* in der Fassung vom 14. August 1990 (veröffentlicht im Bundesarbeitsblatt Nr. 12 vom 30. November 1990), zuletzt geändert am 01. Oktober 1997 (veröffentlicht im Bundesanzeiger Nr. 243 vom 31. Dezember 1997) in Kraft getreten am 01. Januar 1998 *Zu recherchieren unter Archivnr. 109823 in der Arzt-Datenbank des DIS-KBV

 

Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung dürfen nur durchgeführt werden, wenn hinreichende Aussicht besteht, dass durch die gewählte Behandlungsmethode eine Schwangerschaft herbeigeführt wird. Eine hinreichende Erfolgsaussicht besteht für die jeweiligen Behandlungsmassnahmen in der Regel dann nicht, wenn sie

 

-       bei der Insemination im Spontanzyklus (Nr. 10.1) bis zu achtmal,

-       bei der Insemination nach hormoneller Stimulation (Nr. 10.2) bis zu sechsmal,

-       bei der In-vitro-Fertilisation (Nr. 10.3) bis zu viermal,

-       beim intratubaren Gameten-Transfer (Nr. 10.4) bis zu zweimal

vollständig durchgeführt wurden, ohne dass eine klinisch nachgewiesene Schwangerschaft eingetreten ist. Darüber hinausgehende Behandlungsversuche bedürfen der Genehmigung durch die Krankenkasse.

10.1   intrazervikale, intrauterine oder intratubare Insemination im Spontanzyklus, gegebenenfalls nach Ovulationstiming - ohne Polyovulation (drei oder mehr Follikel)

10.2   intrazervikale, intrauterine oder intratubare Insemination nach hormoneller Stimulation zur Polyovulation (drei oder mehr Follikel),

10.3   In-vitro-Fertilisation (IVF) mit Embryo-Transfer (ET), gegebenenfalls als Zygoten-Transfer oder als intratubarer Embryo-Transfer (EIFT= Embryo-Intrafallopian-Transfer),

10.4   intratubarer Gameten-Transfer (GIFT).

 

ICSI Abrechnung:

-        ICSI war noch nie Kassenleistung. Im Rahmen der Verhandlungen wurden deutsche Zahlen zur Sicherheit der ICSI Behandlung gefordert (Fehlbildungen) und von Herrn Prof. Diedrich eine deutsche ICSI-Studie initiiert.

-        Seit dem 1.1.1999 wird IVF in Zusammenhang mit ICSI nicht mehr von den gesetzlichen Krankkassen bezahlt (Ausnahmesituation in Bayern; Betriebskrankenkasse von Siemens operiert jedoch multinational). Die Durchführung von ICSI "infiziert" im rechtlichen Sinne alle im Zusammenhang mit dieser Behandlung durchgeführten Leistungen (u.a. Medikamente etc.) (RA Möller, pers. Mitteilung, BRZ/AGGEF-Treffen, Hamburg 9/99).

-       Privat-Patienten:

 

          Bei Privat-versicherten Männern Abwicklung von IVF und ICSI über die Krankenkasse des Ehemanns auf Grundlage des Verursacherprinzips, wenn die Sterilitätsursache eindeutig dem Mann zugeordnet werden kann.

 

-        Juristische Hinweise zur Durchführung der IVF-Behandlung

 

          Die in einem zugunsten eines Krankenhausarztes ergangenen Ermächtigungsbescheid aufgeführten Leistungen sind prinzipiell immer persönlich von diesem ermächtigten Arzt auszuführen. Die gelegentlich anzutreffende Übung, nachgeordnete Ärzte in die ermächtigten Tätigkeiten einzubinden, ist grundsätzlich unzulässig. Solchermaßen erbrachte Leistungen dürfen grundsätzlich nicht zu Lasten der KV abgerechnet werden.

          Diese Pflicht zur persönlichen Leistungserbringung hat zur Konsequenz, dass sich ein ermächtigter Krankenhausarzt im Urlaub - abrechnungstechnisch - nicht vertreten lassen kann. Die Vertretungsregelung in § 32 Ärzte-ZV für niedergelassene Vertragsärzte gilt für ermächtigte Krankenhausärzte nicht.

          Krankenhäuser können diejenigen Operationen, die Bestandteil des dreiseitigen Vertrages sind, ambulant durchführen und zu Lasten der GKV abrechnen lassen. Eines Ermächtigungsbeschlusses bedarf es hierzu nicht. Allerdings steht dann das Honorar prinzipiell dem Haus - und nicht dem durchführenden Arzt - zu. Aus dem Bereich der Reproduktionsmedizin betrifft dies die Nummer 1186 (Gewinnung von Eizellen zur IVF mittels Punktion von Follikeln der Ovarien unter Ultraschall) und Nummer 1187 (Gewinnung von Eizellen und inrtatubarer Transfer von Ei- und Samenzellen, laparoskopisch). Die eigentliche IVF nach Nummer 1188 ist nicht Bestandteil des Katalogs.

          Ein niedergelassener Vertragsarzt hat keine "Ermächtigung", sondern eine vollumfängliche Zulassung für sämtliche Tätigkeiten seines Gebietes. Bezüglich der reproduktionsmedizinischen Tätigkeit benötigt er außerdem eine Genehmigung nach § 121 SGB V. Als niedergelassener Vertragsarzt kann er sich  von einem anderen Vertragsarzt (z.B. während des Urlaubs) vertreten lassen. Soweit der Vertreter allerdings Leistungen erbringen soll, die der Genehmigunspflicht gemäß § 121a SGB V unterliegen, benötigt er diese Qualifikation. Die Pflicht zur persönlichen Leistungserbingung gilt auch im Vertragsärztlichen Bereich uneingeschränkt.

 

Abrechnungshinweis für ICSI:

 

- Ein Abrechnungsvorschlag mit Limitierung der Rechnungsstellung auf 5 Eizellen liegt vom BRZ diesem Schreiben bei. In der angespannten Situation z.Z. in Deutschland, was das Gesundheitswesen und insb. die Reproduktionsmedizin betrifft, wäre eine einheitliche Abrechnungslösung in Deutschland wünschenswert - ein "Preiskampf" eher fatal!

Vor einer ICSI-Pauschalabrechnung mit 5 Eizellen ist mit Patienten, die in den gesetzlichen Krankenkassen versichert sind, eine vertragliche Vereinbarung zu treffen. Privatversicherten Patienten sollte empfohlen werden, die Pauschalabrechnung im Vorfeld von ihrer Krankenkasse genehmigen zu lassen.

 

§ 27a Künstliche Befruchtung

 

(1)  Die Leistungen der Krankenbehandlung umfassen auch medizinische Maßnahmen zur Herbeiführung einer Schwangerschaft, wenn

1.   diese Maßnahmen nach ärztlicher Feststellung erforderlich sind,

2.   nach ärztlicher Feststellung hinreichende Aussicht besteht, daß durch die Maßnahmen eine Schwangerschaft herbeigeführt wird; eine hinreichende Aussicht besteht in der Regel nicht mehr, wenn die Maßnahme viermal ohne Erfolg durchgeführt worden ist,

3.   die Personen, die diese Maßnahme in Anspruch nehmen wollen, miteinander verheiratet sind. 

4.  ausschließlich Ei- und Samenzellen der Ehegatten verwendet werden und sich die Ehegatten vor Durchfuhrung der Maßnahmen von einem Arzt, der die Behandlung nicht selbst durchführt, über eine solche Behandlung unter Berücksichtigung ihrer medizinischen und psychosozialen Gesichtspunkte haben unterrichten lassen und der Arzt sie an einen der Ärzte oder eine der Einrichtungen überwiesen hat, denen eine Genehmigung nach § 121 a erteilt worden ist.

 

(2) Absatz 1 gilt auch für Inseminationen, die nach Stimulationsverfahren durchgeführt werden und bei denen dadurch ein erhöhtes Risiko von Schwangerschaften mit drei oder mehr Embryonen besteht. Bei anderen Inseminationen ist Absatz 1 Nr 2 zweiter Halbsatz und Nr. 5 nicht anzuwenden. 

 

(3) Die Krankenkasse übernimmt nur die Kosten der Maßnahme nach Absatz 1, die bei ihrem Versicherten durchgeführt werden. 

 

(4) Der Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen bestimmt in den Richtlinien nach § 92 die medizinischen Einzelheiten zu Voraussetzungen, Art und Umfang der Maßnahmen nach Absatz 1. 

 

§ 121a Genehmigung zur Durchführung künstlicher Befruchungen

(1) Die Krankenkassen dürfen Maßnahmen zur Herbeiführung einer Schwangerschaft (§ 27a Abs. 1) nur erbringen lassen durch

1.   Kassenärzte.

2.   ermächtigte Ärzte,

3.   ermächtigte ärztlich geleitete Einrichtungen, oder

4.   zugelassene Krankenhäuser,

denen die zuständige Landesbehörde eine Genehmigung nach Absatz 2 zur Durchführung dieser Maßnahmen erteilt hat. Satz 1 gilt bei Inseminationen nur dann, wenn sie nach Stimulationsverfahren durchgeführt werden, bei denen dadurch ein erhöhtes Risiko von Schwangerschaften mit drei oder mehr Embryonen besteht . 

 

 

(2) Die Genehmigung darf den im Absatz 1 Satz 1 genannten Ärzten oder Einrichtungen nur erteilt werden, wenn sie

1.   über die für die Durchführung der Maßnahmen zur Herbeiführung einer Schwangerschaft (§ 27a Abs. 1) notwendigen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten verfügen und nach wissenschaftlich anerkannten Methoden arbeiten und

2.   die Gewähr fur eine bedarfsgerechte, leistungsfähige und wirtschaftliche Durchführung von Maßnahmen zur Herbeiführung einer Schwangerschaft (§ 27a Abs. I) bieten.

3.   Ein Anspruch auf Genehmigung besteht nicht. Bei notwendiger Auswahl zwischen mehreren geeigneten Ärzten oder Einrichtungen, die sich um die Genehmigung bewerben, entscheidet die zuständige Landesbehörde unter Berucksichtigung der öffentlichen Interessen und der Vielfalt der Bewerber nach pflichtgemäßem Ermessen, welche Ärzte oder welche Einrichtungen den Erfordernissen einer bedarfsgerechten, leistungsfähigen und wirtschaftlichen Durchführung von Maßnahmen zur Herbeiführung einer Schwangerschaft (§27a Abs. 1) am besten gerecht werden. 

 

Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung (Richtlinien über künstliche Befruchtung) 

 

Die vom Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen gemäß § 27a Abs. 4 i.V.m. § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 10 des 5. Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) beschlossenen Richtlinien bestimmen die medizinischen Einzelheiten zu Voraussetzungen, Art und Umfang der den gesetzlichen Erfordernissen des § 27a Abs 1 SGB V entsprechenden ärztlichen Maßnahmen zur Herbeiführung einer Schwangerschaft durch künstliche Befruchtung. 

 

Leistungsvoraussetzungen

 

1.    Ärztliche Maßnahmen nach diesen Richtlinien sind nur durchzuführen, wenn die Maßnahmen zur Herstellung der Empfängnisfähigkeit nach § 27 SGB V (z. B. Fertilisierungsoperation, alleinige hormonelle Stimulation), die nicht Gegenstand dieser Richtlinien sind, keine hinreichende Aussicht auf Erfolg bieten, nicht durchführbar oder nicht zumutbar sind.

2.    Leistungen zur künstlichen Befruchtung nach diesen Richtlinien werden nur gewährt, wenn sie im homologen System durchgeführt werden, wenn also die Personen, die diese Maßnahmen in Anspruch nehmen wollen, miteinander

 

-       Medizinische Studien "Reproduktionsmedizin" der AGGEF  in Deutschland:

 

-       Multizenterstudie zur Bedeutung der Vorkern-Polarisierung : Herr Prof. van der Ven und Herr Dr. Montag von der Universitäts-Frauenklinik in Bonn haben mit 10 Zentren eine deutsche Multizenterstudie organisiert, die sich mit der Bedeutung der Polarisierung der Vorkerne hinsichtlich der Schwangerschaftsrate bei IVF befasst.

         Die Studie hat zum Ziel zu untersuchen, ob die Morphologie der Vorkerne eine Prognose für den Eintritt einer Schwangerschaft zuläßt. Es soll untersucht werden, ob die Schwangerschaftsrate bei Patientinnen, bei denen eine Auswahl der zum Transfer vorgesehenen Vorkernstadien nach morphologischen Kriterien möglich ist, eine bessere Schwangerschaftsrate aufzeigen, als Patientinnen, bei denen eine Auswahl der optimalen Vorkernstadien nicht möglich war. Die Studie basiert auf kürzlich erschienen Veröffentlichungen (Tesarik & Greco, Hum. Reprod. 1999; 14:1318-1323; Scott & Smith, Hum. Reprod. 1998; 13:1003-1013).

         Studienkoordination: Dr. M. Montag, Prof. Dr. H. van der Ven, Bonn.

 

 

-       Deutsche ICSI-Studie: Initiiert durch Herrn Prof. Dr. Diedrich in Lübeck und organisiert durch seinen Mitarbeiter Herrn Dr. Ludwig läuft in Deutschland zur Zeit die ICSI-Studie, um deutsche Daten zum potentiellen Fehlbildungsrisiko nach ICSI zu bekommen. Nähere Einzelheiten siehe Zeitschrift: "Frauenarzt".

 

         Bisher wurden über 2.350 Schwangerschaften jenseits der 16. Schwangerschaftswoche nach ICSI eingeschlossen. Abgeschlossen wird die Studie sein, wenn 2.800 Schwangerschaften zum Ende gekommen sind. Dies wird unter Berücksichtigung der momentanen Rekrutierungszahlen pro Monat etwa Ende des Jahres 2001 zu erwarten sein.

 

         Dr. med. Michael Ludwig

         Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Universität Lübeck

         Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck, Germany

         Tel: +49(0)4515004821  Fax: +49(0)4515059324  e-mail: Ludwig_M@t-online.de

 

         -        Ludwig, M., Diedrich, K. (1999a) Bekanntmachung: Prospektive, kontrollierte Studie zur Untersuchung der Gesundheit der nach intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) konzipierten und geborenen Kinder. Frauenarzt 40:164-167.

 

         -        Ludwig, M., Diedrich, K. (1999b) Die Gesundheit der nach ICSI geborenen Kinder: eine kritische Beurteilung der vorliegenden Daten. Frauenarzt 40:156-162

 

Qualitätssicherung Reproduktionsmedizin in Deutschland

 

-        DIR (=Deutsches IVF-Register):

 

         Vorsitzender: Prof. Dr. med. Felberbaum, Lübeck;

         Vorstand: PD Dr. Knuth, Hamburg; Prof. van der Ven, Bonn;

         Kuratorium: Fr. Dr. Blumenauer, Leipzig; Dr. Bühler; Dr. Fiedler, München; Prof. Sterzik, Ulm; Prof. Strowitzki, Heidelberg

         Ziel: Prospektives Qualitätsmanagement aller IVF-Zyklen in Deutschland; Auswertung jeweils im November des darauffolgenden Kalenderjahrs (Bericht, Datenpräsentation der Daten während des IVF-Jahrestreffen).

        

         -        Felberbaum R.E.: Das Deutsche IVF-Register (DIR); Reproduktionsmedizin 15 (1999), 249-253

 

        


2.      Fertilitätstherapie

 

2.1    Gonadotropine

 

-        Substanzen: Rekombinante Gonadotropine versus urinäre;  Bedeutung von rek. LH; Immunreaktion bei urinären Gonadotropinen (s.c. versus i.m.); wichtig für Patientin ist subcutane (Selbst)-Anwendung.

-        Neuentwicklungen: Suche nach weiteren Gonadotropinrezeptoren (s.u.); Verlängerung der Halbwertszeit und Erhöhung der Rezeptorbindung/-aktivierung.

-        Rekombinantes LH (Luveris®, Serono) und rekombinantes HCG (Ovidrelle® Serono) befindet sich zur Zeit noch in der Phase der klinischen Prüfung.

 

 

2.2    GnRH-Analoga

 

-        Indikationen: Ass. Reproduktion, Endometriose, Uterus myomatosus, östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinome)

          

-        Wirkstoffe:

        

         -     GnRH-Agonisten: (Buserelin) (Hoechst) (kein IVF mehr!); Nafarelin (Heumann) (einziges Präparat mit IVF-Zulassung!); Triptorelin  (Ferring); Goserelin (Implantat) (Zeneca); Leuprorelin (Takeda) (s.c.); Wirkung: Down-Regulation des GnRH-Rezeptor (passager: Flare-up Effekt); Wirkdauer: 1 Tag bis 3 Monate; Anwendungswege: Injektion (s.c.; i.m.), nasal, Implantat

 

         -     GnRH-Antagonisten: Cetrorelix (Cetrotide/Asta/Serono) (in Deutschland seit dem 01.01.2000 zugelassen ??); Ganirelix (Organon)(FDA-Zulassung liegt vor; in Deutschland Zulassung in Kürze);  Wirkung: Komp. Hemmung  der  GnRH -Rezeptor-Bindung; Wirkdauer: 1 Tag bis 4 Tage; Anwendungswege:  Injektion; Indikationen: Verhinderung der vorzeitigen Ovulation bei Patientinnen, die sich der kontrollierten ovariellen Stimulation im Rahmen der Ass. Reproduktion unterziehen. Dosierung: zB. 3 mg (Einmalgabe; Wirkdauer 4 Tage; z.B. 7. Stimulationstag) oder 0,25 mg täglich  (Beginn 5. Stimulationtag für ca. 5-6 Tage).

 

                Als weiterer GnRH Antagonist befindet sich Antide (Antide, Serono) in klinischer Prüfung.

 

2.3    Dopaminagonisten

 

 

-        Wirkstoffe (T1/2):  Bromocriptin (4-8 h)(Pravidel/Novartis); Lisurid (2 h) (Dopergin/Schering); Cabergolin (79-115 h) (Dostinex/Pharmacia-Upjohn); Metergolin (Liserdol/Wyeth); Quinagolid (24 h) (Norprolac/Novartis);  Anwendung: oral; vaginal; Wirkung:  Dopamin-(D1) D2-Rezeptoren; Wirkdauer: 2 -115 h.

 

-        Nebenwirkung:  Gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit) bei den neuen Produkten geringer (30 % statt 60 %); Kopfschmerzen; Schwindel, Orthostase seltener.

2.4    Phytopharmaka

 

-        gewinnen immer größere Bedeutung: z.B. Agnus castus zur Zyklusregulierung

-        "natürliche Produkte" müssen jedoch nicht immer gesund sein; häufig fehlen Langzeitstudien über Wirkung und Nebenwirkung.

-        wichtig für die Suche nach neuen Wirkstoffen

-        Bedeutung von Umweltgiften (auch pflanzlicher Art) noch weitgehend unklar

 

                       

2.5    Varia

 

 

-        Rezeptoren: Polymorphismen; Gewebespezifizität; Mutationen; Anzahl und Aktivität

         -        Rezeptor-Agonisten/Antagonisten

         -        Down/Up-Regulation

         -        Suche nach analogen Rezeptoren durch Genetic Engineering: Vergleich der bekannten DNS-Sequenzen  des menschlichen Genom-Projekts mit bekannten Rezeptorstrukturen (vgl. Gonadotropinrezeptor)

 

-        Risikokollektiv: Genetische Grundlagen; Krankheiten; Lebensgewohnheiten

 

-        Genetic Engineering als Drug design: z.B. längere Halbwertszeit der Gonadotropine; bessere Bindungsspezifität; Screening auf "Gonadotropin-like-acting-substances" = z.B. kleinere Moleküle mit Rezeptorwirkung

 

-        Umwelt und Endokrines System:

         -      Phytoestrogene;

         -      Schwermetalle und Fertilität;

         -      Umweltgifte: Lindan;

         -      Immunsystem: Östrogene beeinflussen u.a. T-Lymphozyten

 

-      Sterilitätstherapie und Krebs:    

 

Autor: Klaus Grunwald, Aachen

 

-      Allgemeines: Seit den Arbeiten von Whittemore et al. (Whittemore et al., 1992a; Whittemore et al., 1992b; Whittemore et al., 1992c) und Harris et al. (1992) (Harris et al., 1992) über das Risiko der Entwicklung eines Ovarialkarzinoms nach Sterilitätstherapie wird die Möglichkeit der Begünstigung einer Karzinogenese durch ovarielle Stimulationsbehandlungen diskutiert. Im Folgenden wird die derzeitige Datenlage hinsichtlich Ovarialkarzinom, Mammakarzinom und Endometriumkarzinom dargestellt.

-      Ovarialkarzinom: Die Ergebnisse der Arbeiten von Whittemore et al. (Whittemore et al., 1992a; Whittemore et al., 1992b; Whittemore et al., 1992c) und Harris et al. (Harris et al., 1992) wurden bereits 1993 durch eine Expertengruppe (Cohen et al., 1993) und auch durch die Aussagen der Autorin selbst in ihrer Aussagekraft erheblich in Zweifel gezogen. In der abschließenen Beurteilung der Whittemore-Studien führte die Expertengruppe aus, daß aus den präsentierten Daten nicht zu entscheiden ist, ob das beschriebene erhöhte Ovarialkarzinomrisiko auf Infertilität per se, auf eine Untergruppe von Frauen mit Infertilität, auf den Gebrauch von fertilitätsfördernden Medikamenten, auf Studienfehler oder einfach auf  Zufall zurückzuführen ist.

        Neuere prospektive Studien (Franceschi et al., 1994; Lunenfeld, 1995; Modan et al., 1998; Mosgaard et al., 1997; Parazzini et al., 1997; Ron et al., 1987; Shushan et al., 1996; Venn et al., 1995) mit großen Fallzahlen, die das Risiko von Sterilitätstherapien für das Ovarialkarzinom untersuchten, konnten für Stimulationstherapien mit HMG/HCG oder Clomiphen (<6 Zyklen) kein erhöhtes Risiko für ein epitheliales Ovarialkarzinomrisiko nachweisen. In einer einzigen Studie neben den Whittemore-Studien konnte ein erhöhtes Risiko für Ovarialtumoren (Borderline- und maligne Tumoren zusammen) gezeigt werden, wenn Clomiphen für mehr als 12 Zyklen eingesetzt wurde (Rossing et al., 1994). Untersuchungen, die die Inzidenz von Boderline-Ovarialtumoren berücksichtigen (Harris et al., 1992; Parazzini et al., 1998; Rossing et al., 1994; Shushan et al., 1996) weisen auf ein erhöhtes Risiko nach Sterilitätstherapie hin unabhängig ob Clomiphen der Gonadotropine eingesetzt wurden. Abweichend davon konnten Mosgaard et al. (Mosgaard et al., 1998) zwar ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Borderline-Ovarialtumoren bei Sterilität, insbesondere bei Nullipariät, nicht jedoch durch den Einsatz von Sterilitätsmedikamenten zeigen.

        Infertilität ist ein Risikofaktor für das Ovarialkarzinom unabhängig von der Nulliparität (Booth et al., 1989; Harlow et al., 1988; Hartge et al., 1989) Die Erfüllung des Kinderwunsches (die Geburt) stellt einen Schutzfaktor vor dem Ovarialkarzinom dar. Ebenso zeigt die Mehrzahl der Untersuchungen, daß Stillen unabhängig von der Parität einen protektiven Faktor darstellt. Dies bedeutet, daß jede Behandlung, die zur Geburt eines Kindes führt, eine Verringerung des Risikos für ein Ovarialkarzinom darstellt.

-      Mammakarzinom: Es gibt wenige Untersuchungen zu der Mammakarzinominzidenz nach Sterilitätstherapie. Eine Langzeit-Follow-up-Studie (Potashnik et al., 1999) konnte kein signifikant erhöhtes Risiko für ein Mammakarzinom nach ovarieller Stimulationstherapie nachweisen. Aufgenommen wurden 1197 Frauen, die im Mittel 17,9 Jahre (21407 Frauenjahre) nachbeobachtet wurden. Ricci et. al. (Ricci et al., 1999) konnten in einer Fall-Kontroll-Studie ebenfalls kein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Mammakarzinoms nachweisen (3415 Patientinnen mit einem Mammakarzinom und 2916 Kontrollen). Rossing et al. (Rossing et al., 1996b) fanden in einer Fall-Kohorten-Studie (3837 Frauen in Sterilitätsbehandlung) kein erhöhtes Risiko als Folge der Anwendung von Clomiphen.

-      Endometriumkarzinom: Bisher liegen nur wenige Informationen zur Inzidenz des Endometriumkarzinoms als Folge einer Sterilitätsbehandlung mit Gonadotropinen oder Clomiphen vor. Potashnik et al. (Potashnik et al., 1999) fanden in einer Langzeit-Follow-up-Studie kein erhöhtes Risiko nach Sterilitätstherapie mit Clomiphen oder Gonadotropinen. Untersuchungen bei einer Kohorte von 2496 sterilen Frauen in Israel (Modan et al., 1998) fanden ein signifikant erhöhtes Risko für das Auftreten eines Endometriumkarzinoms, insbesondere bei Frauen mit normaler Östrogenproduktion aber verminderter Progesteronsekretion, mithin bei Ovulationsstörungen. Eine Bedeutung der Sterilitätstherapie für die Inzidenz des Endometriumskarzinoms ist derzeit nicht sicher auszuschließen.

-      Zervixkarzinom: Da das Zervixkarzinom kein hormonabhängiger Tumor ist, ist ein Zusammenhang mit der Anwendung von Gonadotropinen oder Clomiphen unwahrscheinlich; größere Untersuchungen zu diesem Zusammenhang liegen jedoch nicht vor. Rossing et al. (Rossing et al., 1996a) fanden in einer Kohortenstudie mit 3837 Frauen, daß die Anwendung von Clomiphen zu einer signifikanten Verminderung des Risikos ein Zervixkarzinom zu entwickeln, führte. Potashnik et al. (Potashnik et al., 1999) fanden kein erhöhtes Zervixkarzinomrisiko nach Gonadotropinen oder Clomiphen.

-      Zusammenfassung:

        Ovarialkarzinom: Derzeit ist anzunehmen, daß durch die ovarielle Stimulationstherapie kein erhöhtes Risiko für ein epitheliales Ovarialkarzinom besteht; es gibt jedoch Hinweise, daß Borderline-Ovarialtumoren nach Stimulationstherapie gehäuft auftreten können (Übersicht: (Shushan et al., 1999)).

        Mammakarzinom: Keine der derzeit vorliegenden Studien weist auf ein erhöhtes Mammakarzinomrisiko durch die Anwendung von Gonadotropinen oder Clomiphen hin.

        Endometriumkarzinom: Basierend auf wenigen gesicherten Daten hinsichtlich des Endometriumkarzinoms ist eine Risikoerhöhung für das Endometriumkarzinom durch Gonadotropine oder Clomiphen bisher nicht nachgewiesen; ein erhöhtes Risiko besteht bei Sterilität insbesondere bei Zuständen mit verminderter Progesteronwirkung bei normaler Östrogenwirkung.

        Zervixkarzinome: Eine Aussage zur Inzidenz von Zervixkarzinomen als Folge einer Sterilitätsbehandlung ist derzeit nicht möglich, wobei jedoch aufgrund der Tatsache, daß es sich nicht um einen hormonsensiblen Tumor handelt, ein Zusammenhang unwahrscheinlich erscheint. Vorliegende Daten, die auf eine Schutzwirkung von Clomiphen hinsichtlich des Zervixkarzinoms hinweisen, bedürfen weiterer Unterschungen.

-      Literaturhinweise

 

        Booth M., Beral V. and Smith P. (1989) Risk factors for ovarian cancer: a case-control study. Br J Cancer, 60, 592-8.

        Cohen J., Forman R., Harlap S., Johannisson E., Lunenfeld B., de Mouzon J., Pepperell R., Tarlatzis B. and Templeton A. (1993) IFFS expert group report on the Whittemore study related to the risk of ovarian cancer associated with the use of infertility agents. Hum Reprod, 8, 996-9.

        Franceschi S., La Vecchia C., Negri E., Guarneri S., Montella M., Conti E. and Parazzini F. (1994) Fertility drugs and risk of epithelial ovarian cancer in Italy [see comments]. Hum Reprod, 9, 1673-5.

        Harlow B.L., Weiss N.S., Roth G.J., Chu J. and Daling J.R. (1988) Case-control study of borderline ovarian tumors: reproductive history and exposure to exogenous female hormones. Cancer Res, 48, 5849-52.

        Harris R., Whittemore A.S. and Itnyre J. (1992) Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. III. Epithelial tumors of low malignant potential in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol, 136, 1204-11.

        Hartge P., Schiffman M.H., Hoover R., McGowan L., Lesher L. and Norris H.J. (1989) A case-control study of epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol, 161, 10-6.

        Lunenfeld B. (1995) Reproductive disorders and cancer. 4th. World Congress of Gynecological Endocrinology, Madonna di Campiglio, 12-19.2.1995, Vortrag,

        Modan B., Ron E., Lerner-Geva L., Blumstein T., Menczer J., Rabinovici J., Oelsner G., Freedman L., Mashiach S. and Lunenfeld B. (1998) Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am J Epidemiol, 147, 1038-42.

        Mosgaard B.J., Lidegaard O., Kjaer S.K., Schou G. and Andersen A.N. (1997) Infertility, fertility drugs, and invasive ovarian cancer: a case-control study [see comments]. Fertil Steril, 67, 1005-12.

        Mosgaard B.J., Lidegaard O., Kjaer S.K., Schou G. and Andersen A.N. (1998) Ovarian stimulation and borderline ovarian tumors: a case-control study. Fertil Steril, 70, 1049-55.

        Parazzini F., Negri E., La Vecchia C., Moroni S., Franceschi S. and Crosignani P.G. (1997) Treatment for infertility and risk of invasive epithelial ovarian cancer. Hum Reprod, 12, 2159-61.

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        Ricci E., Parazzini F., Negri E., Marsico S. and La Vecchia C. (1999) Fertility drugs and the risk of breast cancer. Hum Reprod, 14, 1653-5.

        Ron E., Lunenfeld B., Menczer J., Blumstein T., Katz L., Oelsner G. and Serr D. (1987) Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am J Epidemiol, 125, 780-90.

        Rossing M.A., Daling J.R., Weiss N.S., Moore D.E. and Self S.G. (1994) Ovarian tumors in a cohort of infertile women [see comments]. N Engl J Med, 331, 771-6.

        Rossing M.A., Daling J.R., Weiss N.S., Moore D.E. and Self S.G. (1996a) In situ and invasive cervical carcinoma in a cohort of infertile women. Fertil Steril, 65, 19-22.

        Rossing M.A., Daling J.R., Weiss N.S., Moore D.E. and Self S.G. (1996b) Risk of breast cancer in a cohort in infertile women [see comments]. Gynecol Oncol, 60, 3-7.

        Shushan A., Paltiel O., Iscovich J., Elchalal U., Peretz T. and Schenker J.G. (1996) Human menopausal gonadotropin and the risk of epithelial ovarian cancer. Fertil Steril, 65, 13-8.

        Shushan A., Paltiel O. and Schenker J.G. (1999) Induction of ovulation and borderline ovarian cancer-the hormonal connection? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 85, 71-4.

        Venn A., Watson L., Lumley J., Giles G., King C. and Healy D. (1995) Breast and ovarian cancer incidence after infertility and in vitro fertilisation [see comments]. Lancet, 346, 995-1000.

        Whittemore A.S., Harris R. and Itnyre J. (1992a) Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group [see comments]. Am J Epidemiol, 136, 1184-203.

        Whittemore A.S., Harris R. and Itnyre J. (1992b) Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. IV. The pathogenesis of epithelial ovarian cancer. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol, 136, 1212-20.

        Whittemore A.S., Harris R., Itnyre J. and Halpern J. (1992c) Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. I. Methods. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol, 136, 1175-83.

3.     Assistierte Reproduktion

 

3.1      Physiologie der Reproduktion:

 

Autor:  Cosima Brucker, Ulm

 

3.1.1  Physiologie der Spermienreifung und Kapazitation:

 

Spermatogenese in den Tubuli seminiferi in zentripetaler Richtung. Dauer ca.  74 Tage.

 

-       Spermatogonien: an der Basalmembran der Tubuli. Aufrechterhaltung des Bestands an Stammzellen durch mitotische Teilung. Nach Anfärbbarkeit unterscheidet man Spermatogonien A pale (mitotisch aktiv), A dark (ruhend) und B (differenziert, letzte Mitose vor Eintritt in die Meiose). Der Eintritt einer Kohorte von Spermatogonien in die Spermatogenese läuft in regelmäßigen Abständen ab.

-       Nach mitotischer Teilung entstehen aus Spermatogonien B die Spermatozyten I. Frühe Spermatozyten I werden durch die Sertoli-Zellbarriere in das lumenwärts gerichtete Kompartiment transportiert.

-       Durch Meiose entstehen aus einer Spermatozyte I. zwei Spermatozyten II. Ordnungmit jeweils haploidem Chromosomensatz (22 Autosomen, 1 Geschlechtschromosom). Dauer der meiotischen Prophase ca. 12 Tage.

-       Durch 2. Reifeteilung entstehen aus einer Spermatozyte II.Ordnung zwei Spermatiden mit haploidem Chromosomensatz. Die Spermatiden liegen am weitesten lumenwärts.

*Spermiogenese: durch Kernkondensation, Akrosombildung und Geißelbildung entstehen aus Spermatiden die Spermatozoen. Sie befinden sich im Lumen der Samenka-nälchen. Dauer der Spermiogenese ca. 3 Wochen. Die Differenzierungsvorgänge werden durch Sertoli-Zellen unterstützt, die Spermatiden sind dabei in der zukünftigen Kopf-Region über Adhäsionsmoleküle fest an die Sertoli-Zellen assoziiert.

-       Während des Transports der Spermatozoen durch den Nebenhoden Reifung der Spermatozoen. Durch sekretorische und resorptive Aktivität des Nebenhodenepithels Veränderung der Oberflächenmoleküle. Im Corpus epididymidis Erlangen der propulsiven Motilität. Cauda epididymidis dient als Spermatozoenspeicher.

Kapazitation: postejakulatorischer Reifungsvorgang im weiblichen Genitaltrakt, der zum Durchlaufen der Akrosomenreaktion befähigt. Hierbei Veränderung des intrazellulären Milieus bezüglich Elektrolytzusammensetzung und pH, Zunahme der Fluidität der Zellmembran.

 

*Der Absatz Spermiogenese wird zur Zeit neu überarbeitet.

 

3.1. 2     Physiologie der Oozytenreifung und Morphologie der Vorkernbildung

-       Oozyten im normalen Zyklus in ihrer Entwicklung in der 1. meiotischen Reifeteilung arretiert (Diktyotän).

-       Prävulatorischer LH-Peak initiiert die Wiederaufnahme der 1. meiotischen Teilung und beeinflußt weitere Veränderungen im Follikel:

-      Germinal vesicle break down (GVBD) 2 Stunden nach dem LH-Peak mit    Chromosomenkondensation und einer Auflösung der Kernmembran,

-      Auflockerung der Kumuluszellen

-      Oozyte durchläuft die Metaphase I bis zur Ausstoßung des ersten Polkörperchens    als Zeichen der Metaphase II (MII).

 

3.1.3     Spermatozoon-Eizellfusion:

-       zirkuläre Wellenbewegungen des Ooplasmas mit einer Periodizität von 20 bis 53 Minuten (Phase der Granulation)

-       Gleichzeitig dekondensiert der Spermienkopf, das 2. Polkörperchen wird ausgeschleust und der männliche Vorkern gebildet.

-       Der weibliche Vorkern bildet sich zeitlich versetzt kurz danach.

-       Anschließend nehmen beide Vorkerne an Größe zu mit einer deutlich nachweisbaren Bewegung der Nukleoli in den Vorkernen,

-       Die Organellen in der Oozyte kontrahieren sich in Richtung Zentrum der Eizelle (der Durchmesser der Oozyte variiert zwischen 80 und 260 µm).

3.2       Klassische Techniken der Assistierten Reproduktion

         = etablierte Standardverfahren:

 

3.2.1         In-vitro-Fertilisation (IVF):

Methodenbeschreibung. Nach hormoneller Stimulation der Ovarien werden die Eizellen durch transvaginale Ultraschallpunktion (in Einzelfällen auch durch laparoskopische Follikelpunktion) gewonnen. Die Oozyten werden extrakorporal fertilisiert und ca. 48 h später als Embryonen transvaginal in den Uterus oder in die Tuben übertragen.  

 

Indikationen:

-       Vor Durchführung einer Laparoskopie oder Ultraschallpunktion zur Eizellgewinnung im Rahmen der In-vitro-Fertilisation ist eine gewissenhafte Indikationsstellung mit Risikoabwägung erforderlich, bei der alle alternativ zur Verfügung stehenden Behandlungsverfahren mit in Betracht gezogen werden sollten. Hierzu zählen konservative Formen der Sterilitätsbehandlung (z.B. homologe Insemination bei offenen Tuben etc.). Auch eine Adoption oder eine mikrochirurgische Refertilisierungsoperation sollten erwogen werden. 

 

-       Uneingeschränkte Indikationen. Tubenverschluss bzw. tubare Insuffizienz. Mikrochirurgisch nicht therapierbarer Tubenverschluß bzw. tubare Funktionsstörung (Adhäsionen), Status nach Tubektomie beidseits. 

 

-       Eingeschränkte Indikationen: Einige Formen männlicher Fertilitätsstörungen, immunologisch bedingte Unfruchtbarkeit sowie tubare Funktionsstörung bei Endometriose. Unerklärbare (idiopathische) Sterilität kann nur als Indikation angesehen werden, wenn alle diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten der Sterilitätsbehandlung erschöpft sind. 

 

Kontraindikationen  gegen IVF

-       Kontraindikaitonen gegen eine Schwangerschaft,

-       Kontraindikaitonen gegen eine mögliche Narkose,

-       Kontraindikaitonen gegen Anwendung von Gonadotropinen (Allergien). 

 

Risikoaufklärung:

-       Da es sich bei der In-vitro-Fertilisation um einen Wahleingriff handelt, ist eine detaillierte Risikoaufklärung unbedingte Voraussetzung.  

-       Gefahr von Mehrlingsschwangerschaften in 10-20% der Fälle; in unter 5% der Fälle Drillinge.

-       Möglichkeit einer Gefäß- und Darmverletzung mit eventueller Notwendigkeit einer Laparotomie über Längsschnitt in unter 1% der Fälle; in weniger als 1/1000 besteht die Notwendigkeit einer Hysterektomie mit dauerhafter Kinderlosigkeit als Folge.

-       Möglichkeit von Entzündungen im kleinen Becken, die postoperativ auftreten können (< 1% der Fälle)        

-       Möglichkeit einer ovariellen Überstimulierung mit eventueller Notwendigkeit einer stationären Aufnahme. Todesfälle sind ohne medizinische Behandlung möglich (Thromboembolien durch Hämokonzentrierung).

-       Die Aufklärung sollte mündlich und schriftlich erfolgen. 


Durchführung: Stimulation der Follikelreifung. Ovulationsauslösung durch HCG. Ultrasonographisch gesteuerte (oder laparoskopische) Follikelpunktion zur Eizellgewinnung. Spermagewinnung und Aufarbeitung. Insemination der Eizellen.  Kultivierung der Eizellen.  Embryotransfer transvaginal in den Uterus (oder in die Tube).

       

Erfolgsraten:

-       Fertilisationsrate: 35,7 %

-       Schwangerschaften pro Zyklus: 20,6 % (12150 Zyklen) (Deutsches IVF-Register, 1998)

-       Schwangerschaften pro Transfer: 22,6 % (11033 Transfers) (Deutsches IVF-Register, 1998)

-       Weiterführende Schwangerschaften pro Transfer: 12,7 % (1400) (Deutsches IVF-Register, 1998)

-       Geburten: 1197 (47,9% aller klin. SS) (Lost for follow-up 677; 23% aller klin. SS) (Deutsches IVF-Register, 1998)

-       Geborene Kinder: 1570  (Deutsches IVF-Register, 1998)

-       Aborte (n = 545): 21,8% aller klin. SS,  4,5% aller Behandlungszyklen (Deutsches IVF-Register, 1998)

-      Mehrlinge: Einlinge: 873 (72,9%); Zwillinge: 276 (23,6%); Drillinge: 47 (3,9%); Vierlinge: 1 (0,1 %)(Die Prozentangaben beziehen sich auf die Anzahl der Geburten)(Deutsches IVF-Register, 1998)

 

Bewertung:

-       Seit 1978 praktiziert

-       bisher weltweit schätzungsweise 1 Millionen gezeugte Kinder durch IFV

-       in Deutschland bei Annahme einer Geburtenrate von 18% pro Embryotransfer und Hinzuziehung der Daten der IVF-Register etwa 22.000 Kinder nach IVF geboren

-       pro Jahr werden etwa 2000 Kinder in Deutschland nach einer IVF geboren, wenn man 12.000 IVF-Zyklen mit Embryotransfer pro Jahr und eine Geburtenrate von etwa 18% pro Zyklus berechnet.

3.2.2       Intratubarer Gamententransfer (GIFT)*

Methodenbeschreibung. Ein frei durchgängiger und funktionstüchtiger Eileiter ist Voraussetzung. Nach hormoneller Überstimulation der Ovarien werden die Eizellen durch ultrasonographische oder laparoskopische Follikelpunktion gewonnen und unmittelbar anschließend, zusammen mit dem vorbereiteten Sperma (100.000 gut bewegliche Spermien pro Eizelle), in den ampullären Anteil der Tuben eingespritzt.

 

Durchführung bei laparoskopischem Gametentransfer: Überstimulation der Ovarien. Ovulationsauslösung mit HCG. Laparoskopische oder ultrasonographische Follikelpunktion. Spermaaufarbeitung und Konzentrierung. Aspiration von Sperma und Eizellen in einen Transferkatheter. Einführen des Transferkatheters in den ampullären Anteil der Tube mit Zygotentransfer.

 

Durchführung beim transvaginalen Gametentransfer: Überstimulation der Ovarien, Ovulationsauslösung mit HCG. Ultrasonografische Follikelpunktion. Spermaaufbereitung und Konzentrierung. Aspiration von Sperma und Eizellen in den Transferkatheter. Einführen des Transferkatheters in den ampullären Anteil der Tube unter Ultraschallkontrolle (Hysteroskopie)? (Würfel)

 

Indikationen

-    Einige Formen männlicher Fertilitätsstörungen, die mit anderen Therapien einschließlich der intrauterinen Insemination nicht behandelbar sind.

-    Immunologisch bedingte Sterilität.

-    Die unerklärbare (idiopathische) Sterilität kann nur als Indikation angesehen werden, wenn alle diagnostischen Maßnahmen durchgeführt und alle sonstigen therapeutischen Möglichkeiten ausgeschöpft sind.

-    Einige Formen männlicher - mit anderen Therapien einschliesslich der Intrauterininsemination nicht behandelbarer - Fertilitätsstörungen und immunologisch bedingte Unfruchtbarkeit.

 

 

Kontraindikationen

-    Absolute: Alle Kontraindikationen gegen eine Schwangerschaft.

-    Relative: Durch Anwendung der Methode entstehende, im Einzelfall besonders hohe medizinische Risiken für die Gesundheit der Frau oder die Entwicklung des Kindes. Psychogene Sterilität. 

 

Risikoaufklärung

-    Risiken der Laparoskopie

-    Allgemeine Risiken s. "ln-vitro-Fertilisation"

-    Möglichkeit von Eileiterschwangerschaften (10 - 20%)

 

Erfolgsraten:

 

-      Schwangerschaften pro Zyklus: keine Angaben (Deutsches IVF-Register, 1998)

-      Schwangerschaften pro Transfer: keine Angaben (Deutsches IVF-Register, 1998)

-      Weiterführende Schwangerschaften pro Transfer: keine Angaben (Deutsches IVF-Register, 1998)

-      Geborene Kinder: 1 (Deutsches IVF-Register, 1998)

 

Bewertung:

-      Seit 1984 weltweit praktiziert (eingeführt durch R. Asch)

-      Methode wird heute kaum noch praktiziert. Im Jahr 1997 wurde nur 1 Kind nach einer GIFT-Behandlung geboren (Deutsches IVF-Register, 1998)

 

*Methode wurde nur der Vollständigkeit halber erwähnt.


3.2.3      Intracytoplasmatische Spermieninjektion ICSI:

 

Autor: Michael Ludwig (Universitäts-Frauenklinik, Lübeck)

 

Prinzip. Platzierung von kapazitierten Spermien in das Ooplasma der Eizelle. 

 

Durchführung. Einspritzen von einem kapazitierten Spermatozoon mit Hilfe einer Mikrokapillare und eines Mikromanipulators unter mikroskopischer Kontrolle in das Ooplasma. Die Eizelle wird während des Eingriffs mit einer stumpfen Saugkapillare leicht angesaugt und somit fixiert.

Indikationen: Eine Indikation zur ICSI ist dann gegeben, wenn bei schwerer männlicher Infertilität oder aufgrund anderer Gegebenenheiten (z.B. erfolglose Befruchtungsversuche) die Herbeiführung einer Schwangerschaft höchst unwahrscheinlich ist.

Kontraindikationen: Medizinische Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen:

-      Alle Kontraindikationen gegen eine Schwangerschaft.

Eingeschränkte Kontraindikationen:

-      Durch Anwendung der Methode entstehende, medizinische Risiken für die Gesundheit der Frau.

-      Psychogene Unfruchtbarkeit.

Voraussetzungen:

-       Vor einer ICSI-Therapie muss eine genaue Anamnese, insbesondere eine Stammbaumanalyse beider Partner (u.a. Fehlgeburten, Totgeburten, Personen mit körperlichen oder geistigen Behinderungen, andere Familienmitglieder mit Fertilitätsstörungen) durchgeführt werden. Ergeben sich Hinweise auf Erkrankungen, die genetisch bedingt sein können, so muss eine Beratung durch einen Humangenetiker erfolgen.

-       Gewinnung der Spermatozoen:

        Die für die ICSI verwandten Spermien können aus dem Ejakulat, aus dem Hoden oder den ableitenden Samenwegen (vorwiegend dem Nebenhoden) gewonnen werden.

Erfolgsraten:

-       Fertilisationsrate: 51,9 %

-       Schwangerschaften pro Zyklus: 22,7 % (19966 Zyklen) (Deutsches IVF-Register, 1998) (= Implantationsrate)

-       Schwangerschaften pro Transfer: 23,5 % (19233 Transfers) (Deutsches IVF-Register, 1998)

-       Weiterführende Schwangerschaften pro Transfer: 12,9 % (19233 Transfers)  (Deutsches IVF-Register, 1998)

-       Geburten: 2043 (45,2% aller klin. SS)  (Lost for follow-up 1363; 30,1%) (Deutsches IVF-Register, 1998)

-       Geborene Kinder: 2665  (Deutsches IVF-Register, 1998)

-       Aborte (n = 1015): 22,4%  bezogen auf klin. SS; 5,1%  bezogen auf alle Behandlungszyklen (Deutsches IVF-Register, 1998)

-      Mehrlinge: Einlinge: 1498 (73,3%); Zwillinge: 468 (22,9%); Drillinge: 77 (3,8%) ; Vierlinge: 0 (0%). (%-Angaben bezogen auf Anzahl der Geburten)

Bewertung: 

-       Seit 1992 zuerst in Belgien später  weltweit praktiziert;  erste Berichte über tierexperimentelle Erfahrungen mit dieser Technik sind z.T. bereits vor 30 Jahren gemacht worden.

-       Weltweit dürften mehr als 100 000 Kinder nach ICSI geboren worden sein.

        -        in Deutschland bisher 13 000 Kinder nach ICSI ( Hochrechnung; nach den IVF Registern der vergangenen Jahre etwa 70 000 ICSI-Zyklen in Deutschland und  eine zu erwartenden Geburtenrate von etwa 18 %)

        -        für Europa läßt sich die Zahl nur schätzen und sollte - unter Berücksichtigung der Tatsache, dass in anderen europäischen Ländern auch aufgrund einer geringeren Bevölkerungsdichte, weniger ICSI-Zyklen durchgeführt werden - so etwa bei 40 000 liegen.

        -        in den USA existiert kein umfassendes Register, eine verläßliche Schätzung ist schwierig.

        -        pro Jahr werden in Deutschland etwa 15 000 IVF Zyklen durchgeführt, so daß bei einer angenommenen Rate von Lebendgeburten pro Zyklus 2400 Kinder pro Jahr geboren werden.

-       wichtigste Behandlungsmethode bei Paaren mit stark eingeschränkter männlicher Fertilität sowie bei bestimmten Formen der idopathischen Sterilität des Paares.

 

-       Studien/Stellungnahmen zu chromosomalen Fehlbildungen:

 

              Risikofaktoren bei der Frau:

        -    Risikozunahme mit dem Alter  (Hook 1981)

        -    drei grössere Studien aus Deutschland zeigen ein erhöhtes Risiko auch für Frauen bei Paaren mit männlicher Sterilität:

                -      Meschede, D., Lemcke, B., Exeler, J.R., De Geyter, C., Behre, H.M., Nieschlag, E., Horst J (1998) Chromosome abnormalities in 447 couples undergoing intracytoplasmic sperm injection-prevalence, types, sex distribution and reproductive relevance. Hum Reprod 13:576-582

                -      Scholtes, M.C., Behrend, C., Dietzel-Dahmen, J., van Hoogstraten, D.G., Marx, K., Wohlers, S., Verhoeven, H., Zeilmaker, G.H. (1998) Chromosomal aberrations in couples undergoing intracytoplasmic sperm injection: influence on implantation and ongoing pregnancy rates. Fertil Steril 70:933-937

                -      Van der Ven, K., Peschka,B., Montag, M., R., Lange, G., Schwanitz, H.H., van der Ven (1998) Increased frequency of cogenital chromosomal aberrations in female partners of couples undergoing intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 13:48-54

 

        Risikofaktoren beim Mann:

        -    Deletion des Yq11.23 Bereichs (molekular-genetisch nachgewiesen) (Schlösser et al. 1997)

        -    Congenital bilateral aplasia of vas deferens (zB. Zystische Fibrose Mutationen im CFTR-Gen) (Dörk et al. 1997)

        -    genetische Faktoren bei männlicher Sterilität sind und für den deutschsprachigen Raum - recht ausführlich dargestellt bei:

              -      Johnson, M.D. (1998) Genetic risks of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility: recommendations of genetic counseling and screening. Fertil Steril 70:397-411           


              -      Ludwig, M. and Küpker, W. (1998) Genetik in der Andrologie. In: Weibliche Sterilität - Ursachen, Diagnostik und Therapie. K. Diedrich, ed. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Vol. 1., pp. 591-621

 

        Risikofaktoren beim Paar:

        -    Chromosomale Störungen bei der Frau oder beim Mann (z.B. Klinefelter Syndrom)

        -    Paare mit Genetischen Erkrankungen und Infertilität (Meschede and Horst 1997).

 

        Follow-up Studien:

 

        Belgien

              Anm.: Wird nach Ergänzung gelöscht: In one follow-up study of 432 children born after ICSI in Belgium, there was a 3.3 % rate of major malformations and a 1% rate of chromosome abnormalities (Bonduelle et al. 1998) which is not increased when compared with spontan pregnancies.

              Die Daten der Brüsseler Arbeitsgruppe wurden mittlerweile auf fast 2.000 Kinder aufgestockt:

              -    Bonduelle, M., Aytoz, A., Wilikens, A., Buysse, A., Van Assche E., Devroey, P., Van Steirteghem, A., and Liebaers, I. (1998) Prospective follow-up study of 1987 children born after intracytoplasmic sperm injection (ICSI). In: Treatment of infertility: the new frontiers. M. Filicori and C. Flamigni, eds. Communications Media for Eduction, Inc., New Jersey, pp. 445-461.

 

              Bonduelle et al. (1998)

              Fehlbildungen bei Geburt:

                           22/1063 geborenen Einlinge (2,1%)

                           22/805 geborenen Zwillingen (2,7%)

                           2/98 geborenen Drillingen (2,0%)

                           11/21 Totgeburten und Spätaborten

                           46/1966 Lebendgeborene (2,3%)

                           57/1987 Lebendgeborenen, Totgeborenen und Spätaborten (2,9%)

             

        Fehlbildungen bei der follow-up Untersuchung nach 1 Jahr

                           56/1987 Kinder (2,8%)

        Australien

        -    Kurinczuk und Bower (1997) haben eine Fehlbildungsrate für das Brüsseler Kollektiv von 1996 errechnet (keine eigenen Daten!). Die Rate von über 7 % beruhte auf einer Fehlklassifizierung der Brüsseler und läßt sich erklären durch das sehr intensive Untersuchungsschema von Bonduelle et al. Vergleicht man diese Daten mit einem ähnlich gut untersuchten Kollektiv, dann liegt die Fehlbildungsrate auch nach spontaner Konzeption genauso hoch (z.B. Queißer-Luft, A. and Spranger, J. (1997) Fehlbildungen bei Neugeborenen: Mainzer Modell. Kinderarzt, 3764:1-6).

              -     Kurinczuk JJ, Bower C (1997) Birth defects in infants conceived by intracytoplasmatic sperm injection: an alternative interpretation. BMJ 315: 1260-1266

        -    Auf dem IVF-Weltkongreß in Sidney wurden andere Daten vorgetragen, die in der Qualität ihrer Erhebung eher denjenigen eines passiven Registers entsprachen: es handelt sich nicht um  eine Weiterführung der Analysen von Kurinzuk und Bower! In dieser Studie lag die Fehlbildungsrate im Rahmen dessen, was man von einer Perinatalstatistik erwarten kann.

              -     Lancaster PAL, Hurst T, Shafir E (1999) Congenital malformations and other pregnancy outcomes after microinsemination. Abstract book. 11th World Congress on In Vitro Fertilization and Human Reproductive Genetics. 9.-14. May 1999, Sydney, Australia, 58

       

 

                           ABBILDUNG: Fehlbildungsraten nach ICSI

 

 

Schweden

        -    Wennerholm, U.-B., Bergh, C., Hamberger, L., K., Lundin, L., Nilsson, M., Wikland B., Källén (2000) Incidence of congenital malformations in childrenborn after ICSI. Hum Reprod 15:944-948  (Anm.: 1139 Kinder in der Studie)(ergänzen!!)

 

 Deutschland

              Eine Langzeit-Followup-Studie von Fehlbildungen nach ICSI-Schwangerschaften unter Anwendung der Klassifkation nach dem  European Registry of Congenital Anomalies and Twins (EUROCAT) (Eurocat 1991) wurde 1998 in Deutschland begonnen. 

              In diese Studie sollen 2800 Kinder nach ICSI und 10000 Kinder nach Spontanschwangerschaften eingeschlossen werden (vgl. auch S. 12).

              Ludwig M, Al-Hasani S, Küpker W, Diedrich K (1996) Intrazytoplasmatische Spermatozoeninjektion (ICSI). Überblick über die aktuelle Situation. Frauenarzt 37: 1624-1634.

              Ludwig, M., Al-Hasani, S., Ghasemi, M., Gizycki, U., Küpker, W., Diedrich, K., (1999) Intrazytoplasmatische Spermatozoeninjektion - ICSI (II): Geburt und Gesundheit von 267 Kindern. Geburtsh. Frauenheilk.; 59; 399.

             

              Ludwig, M., Diedrich, K., (1999) In-vitro-Fertilisation und intrazytoplasmatische Spermieninjektion: Gibt es ein Gesundheitsrisiko für die geborenen Kinder ? Deutsches Ärzteblatt; 96; 2892-2901.

             

Europa

              Tarlatzis BC, Bili H (1998) Survey on intracytoplasmatic sperm injection: report from the ESHRE ICSI Task Force. European Society of Human Reproduction and Embryology. Hum Reprod 13 (Suppl 1) 165-177

 

Literatur:

              Meiser A (2000) In-vitro-Fertilisation und intrazytoplasmatische Spermieninjektion. Deutsches Ärzteblatt 97: B-730-B-731

 

 

3.2.3 Spermiengewinnung durch TESE und MESA:

                           

 

Methode: Bei obstruktiver Azoospermie können Spermien aus dem Nebenhoden aspiriert werden (z.B. "Microsurgical epididymal sperm aspiration" = MESA oder unter Umständen "percutaneous epididymal sperm aspiration" = PESA). Bei  nicht obstruktiver Azoospermie und/oder schwerster Oligoasthenoteratozoospermie lassen sich Spermien u.U. aus dem bioptisch gewonnenen Hodengewebe extrahieren ("testicular sperm extraction" = TESE).

 

MESA = Mikrochirurgische epididymale Spermienaspiration

 

Autor:

 

Prinzip. Spermiengewinnung durch mikrochirurgische Spermienaspiration aus dem Nebenhoden. 

 

-      Indikationen

       -      Kongenitale Agenesie des Vas deferens (20- 30% der Männer mit obstruktiver Azoospermie).

       -      Nichtoperable infektiöse obstruktive Azoospermie (Genitaltuberkulose, Geschlechtskrankheiten).

       -      Erfolglose Anastomosenoperation nach Vasektomie. 

 

-      Durchführung:

       Bei der Frau:

       -      Kontrollierte ovarielle Stimulation; transvaginale Eizellgewinnung; In-vitro-Fertilisation/intracytoplasmatische Spermieninjektion

       Beim Mann:

       -      Mikrochirurgische epididymale Spermienaspiration am besten aus proximal gelegenen Tubulusanteilen.

       -      Die so gewonnenen Spermien werden entweder frisch (d.h. zeitgleich mit der Follikelpunktion) verwendet, oder zunächst kryokonseriert und sekundär - nach dem Auftauen - für die IVF/ICSI-Behandlung genutzt.

       -      Bei Refertilisierungsversuchen parallel MESA-Probe für Kryokonservierung entnehmen.

 

-      Alternativmethoden. Methoden wie etwa die operative Anlage einer alloplastischen Spermatozele zur Gewinnung epipidymaler Spermien haben sich nicht bewährt und gelten heute als obsolet.

 

 

-      Erfolgsraten:

       -      Kryo MESA: Fertilisationsrate/COC: 96,7 % (90 Zyklen; 26 klin. SS; 29,9 % Schwangerschaften/Transfer) (DIR-Register, 1998)

 

-      Bewertung. Durch Anwendung der mikrochirurgischen epididymalen Spermienaspiration konnten inzwischen zahlreiche Schwangerschaften bei Patienten insbesondere mit obstruktiver Azoospermie erzielt werden. Auf internationaler Ebene wurde diese Methode inzwischen allerdings weitgehend von der TESE-Technik abgelöst.

"Münchner" Kryo-TESE-Konzept (Würfel)

-      Hierbei geht es in erster Linie bei obstruktiven Samenwegsproblemen darum, nach Möglichkeit eine Refertilisierung durch einen mikrochirurgischen Eingriff zu erreichen. Abhängig von der Ursache der obstruktiven Samenwegsproblematik können sehr gute Refertilisierungsraten erreicht werden, freilich nur dann, wenn dieser Eingriff mikrochirurgisch durchgeführt wird.

-      Bei einem Teil der Männer ist danach eine normale Zeugung möglich, bei einem anderen Teil der Männer findet man wenigstens Spermatozoen im Ejakulat, so dass eine ICSI ohne weiteren operativen Eingriff möglich ist. Bei einer dritten Gruppe von Männern kommt es auch nach einer mikrochirurgischen Refertilisierung zu einer Persistenz der obstruktiven Azoospermie.

-      Es ist deshalb sinnvoll, die MESA eingebunden in ein Gesamtkonzept zu sehen, das darauf abzielt, die Zeugungsfähigkeit des Mannes wieder herzustellen. Zeigt sich bei einem mikrochirurgischen Eingriff intraoperativ, dass die Prognose für eine Rekanalisation schlecht ist, dann sollten hier Spermien entnommen werden. Hierfür bietet sich die MESA an.

-      Dasselbe gilt natürlich auch in den Situationen, in denen ein wiederholter Eingriff zur Rekanalisation der Samenleiter durchgeführt wird; in solchen Fällen ist die Prognose für eine Wiederdurchgängigkeit natürlich auch schlecht.

 

Literatur: Würfel,W., Fiedler, K., Schleyer, M., Krüsmann, G. (2000) Fertilisation of cryopreserved and thawed human oocytes (Cryo-Oo) by intracytoplasmic injection of spermatozoa (ICSI). Ref Gynecol  Obstet, 7, 58-62.

 

Testikuläre Spermienextraktion (TESE)

 

Autor:

 

-        Prinzip:

         -       bioptische Gewinnung testikulären Gewebes

         -       Extraktion von Spermien nach enzymatischer oder mechanischer Behandlung des Gewebes

         -       Intracytoplasmatische Injektion der so gewonnenen Spermien ggef. nach vorheriger Kryokonservierung der Spermien

 

-        Indikation

         -       wie bei MESA

         -       auch bei Patienten mit hypergonadotroper Azoospermie möglich

 

-        Durchführung:

         -       Hodenbiopsie (durch Chirurgen oder Urologen):

         -       mehrere Biopsien aus beiden Hoden

         -       ein Gewebefragment vom rechten und eines vom linken Hoden wird histologisch

                 untersucht

         -       Probeaufbereitung, wenn nach histologischem Befund zu befürchten ist, dass keine Spermien in den PEs zu finden sind (um der Frau einen unnötigen IVF-Zyklus zu ersparen).

         -       Gewebetransfer in separate Kryoröhrchen mit Einfrierlösung (z.B. 0,5 ml Sperm Freeze)

        

-        Kryokonservierung:

         -       ca. 30 Minuten Inkubation in Einfrierlösung

         -       Schnelles Einfrierprogramm (21oC bis -170o C)

         -       Lagerung in flüssigem Stickstoff

 

-        Aufarbeitung von gefrorenen Hodenbiopsien am Tag der Follikelpunktion:

         -       Auftauen bei 37oC, 3 Minuten (Wasserbad)

         -       Inkubation in IVF-Medium (mit HEPES) plus Kollagenase (Endkonzentration

                 400 IU/ml) für 2-4 Stunden je nach Größe der Biopsie

         -       Herstellung einer Suspension mit Eppendorf-Pipettenspitzen

         -       Zentrifugation: 500 bis 800 x g/10 Minuten

         -       Resuspendierung in  IVF-Medium

         -       Zentrifugation: 500 bis 800 x g/5 Minuten

         -       Verwendung des Pellets für ICSI

 

 

-        Erfolgsraten:

         -       Kryo TESE: Fertilisationsrate/COC: 47,5 %; 890 Zyklen; 190 klin. SS; 22,9% Schwangerschaften/Transfer  (Deutsches IVF-Register, 1998)

         -       TESE: Fertilisationsrate/COC: 46,5 %; 265 Zyklen; 46 klin. SS; 19% Schwangerschaften/Transfer  (Deutsches IVF-Register, 1998)


-       Anmerkung:

         -       Die für die deutschen IVF-Gruppen o.g. Schwangerschaftsraten für die TESE-Behandlung sind aufgrund der derzeit limitierten Daten schwer zu interpretieren. Arbeitsgruppen, die sowohl die MESA, als auch die TESE-Therapie in großem Umfang einsetzen, sehen keinen signifikanten Unterschied zwischen der Erfolgsrate beider Behandlungsformen. Im internationalen Vergleich hat die MESA-Behandlung inzwischen gegenüber der TESE-Therapie deutlich an Bedeutung verloren.

         -       Die Intracytoplasmatische Injektion von Spermienvorstufen kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht empfohlen werden.

 

-        Bewertung:

         -       TESE hat MESA  weitgehend abgelöst.

         -       Im Sinne eines Gesamtkonzeptes, dass bei obstruktiven Samenleitererkrankungen darauf abzielt die Zeugungsfähigkeit generell wieder herzustellen, ist die TESE sicherlich keine Alternative zur MESA. (Würfel)

         -       Die Verwendung von haploiden Keimzellen vor der Entwicklung zu Spermien befindet sich noch in der Erprobungsphase und kann noch nicht generell empfohlen werden.

 

 

"Münchner Kryo-TESE-Konzept".

 

-       Im Unterschied zum oben beschriebenen "Hamburger Kryo-TESE-Konzept" werden die Proben sofort aufgearbeitet und anschließend portioniert.

-       Vorteil: der Eingriff kann situationsgerechter fortgesetzt werden, zudem ist eine ökonomischere Verwendung der Proben möglich. Freilich steht dem ein höherer organisatorischer Aufwand entgegen, da die Männer ja hier günstigerweise in der Frauenklink behandelt werden müssen.

3.2.4 Kryokonservierung 

 

Zusammenfassung vgl. Abschnitt 3.3.2.2

 

Bewertung:

-       Die weitere Kultivierung von Eizellen im Vorkernstadium darf nur zum Zwecke des Transfers und nur mit Einwilligung beider Eltern vorgenommen werden.

-       Kryokonservierung von Embryonen ist nur in den im Embryonenschutzgesetz geregelten Ausnahmefällen zulässig, wenn die im Behandlungszyklus vorgesehene Übertragung nicht möglich ist (§ 9 Abs. 3 ESchG).

-       Kryokonservierung im Vorkernstadium ist eine erfolgreiche Methode zur  Nutzung überzähliger Vorkernstadien, um der Patientin unter Vermeidung einer erneuten Stimulation und Punktion eine Chance auf weitere Embryonentransfers zu eröffnen.

-       Es sind Vereinbarungen zu treffen, nach denen Eizellen im Vorkernstadium weder kryokonserviert noch weiter kultiviert werden dürfen, wenn dies von einem Elternteil verlangt wird oder wenn ein Elternteil verstorben ist.

-       Die Kryokonservierung von ejakulierten, epididymalen und testikulären Spermatozoen bzw. von Hodengewebe kann ohne Einschränkung durchgeführt werden.

 

3.3            Neue Techniken in der Reproduktionsmedizin

 

Künstliche Aktivierung von Eizellen

Autoren: M. Montag, H. van der Ven

 

Prinzip: Künstliche Aktivierung von Eizellen im Rahmen der assistierten Reproduktion zur Unterstützung der Initiation der Befruchtungskaskade

Indikationen / Klinische Bedeutung: Die Aktivierung der Eizelle, als einer der ersten Schritte zur Initiation der Befruchtuchungskaskade, wird durch einen löslichen Spermienfaktor vermittelt. Dieser Faktor ist z.B. in Spermien von Patienten mit Globozoospermie nicht vorhanden. Erste Untersuchungen lassen den Schluß zu, daß auch bei einigen Patienten mit fehlender oder stark eingeschränkter Fertilisation nach ICSI dieser Spermienfaktor nicht adequat vorhanden ist. Ebenso scheint der Faktor in runden Spermatiden nicht immer ausreichend vorhanden zu sein.

Durch eine Zusatzbehandlung mit Kalzium-Ionophor oder einem rekombinant hergestellten Aktivierungsfaktor können Eizellen nach der ICSI künstlich aktivert werden und eine weitere Entwicklung hin zum Embryo wird initiiert.

Erfahrungen: Erste experimentelle Erfahrungen stammen von Tesarik & Sousa (Fertil. Steril. 63:343, 1995). Klinisch wurde die Aktivierung mit Kalzium-Ionophor von Battaglia et al. (Fertil. Steril. 68:118, 1997) bereits angewandt.

Methodik: Nach Durchführung der ICSI werden die Eizellen für 10-20 min. in Kulturmedium mit Zusatz von Kalzium-Ionophor (10 µM Endkonzentration) inkubiert. Bei Einsatz eines rekombinanten Faktors könnte dieser direkt ko-injiziert werden.

Risiken: Die Aktivierung mit Kalzium-Ionophor muß als experimentell angesehen werden. Im Falle eines klinischen Einsatzes muß der Patient auf diesen Sachverhalt hingewiesen werden. Der Einsatz des rekombinant-erzeugten, physiologischen Faktors mit entsprechender Aufreinigung würde ein Risiko weitgehend minimieren.

Bewertung: Die Methode ist noch als experimentell zu bewerten. Sie wird auch zukünftig nur als zusätzliche Option bei wenigen Patienten nötig sein.

 

 

3.3.1 Allgemeines:

 

- Im internationalen Schrifttum sind in jüngster Zeit eine Reihe von überwiegend labortechnischen Neuerungen publiziert und zum Teil auch klinisch eingesetzt, die das Spektrum der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten beträchtlich erweitern können.

- In Deutschland können einige dieser Methoden aufgrund der Gesetzgebung nur eingeschränkt oder gar nicht zum Einsatz kommen.

- Ohne auf die spezielle Situation in unserem Lande im Detail einzugehen, sollen aber in dieser Übersicht die wichtigsten neueren Techniken dargestellt werden.

3.3.2      Assistierte Reproduktion - neue Techniken

 

 

3.3.2.1    In-vitro-Kultivierung

 

Autor:

 

In-vitro-Maturation von Oozyten*

 

 

-        Prinzip: In-vitro-Reifung unreifer direkt aus dem Ovar entnommener oder sekundär aus Ovarialbiopsie (vor oder nach Kryokonservierung) entnommener Eizellen zu einer befruchtbaren Metaphase II Oocyte.

        

         Eizellen aus nicht stimuliertem Ovar: Primordial- oder frühe Präantralfollikel werden aus Ovarialbiopsien oder Ultradünnschnitten der Ovarialrinde isoliert und in vitro vollständig weiter gereift. Humane Oozyten unter Erhalt des Kumuluskomplexes (Erhalt der Gap junctions; besserer Austausch von Nähr- und Kontrollstoffen zwischen Eizelle und Kumulus; Ernährung und Entgiftung; durch Kumulus wird Eizelloberfläche um Faktor 1000 vergrößert), lassen sich  eher zu Metaphase II-Oozyten weiterkultivieren (Goud et al., 1998).

 

         Eizellen aus stimuliertem Ovar: Eizellen zu einem frühen Zeitpunkt in der Follikelphase werden durch Punktion gewonnen und anschließend in vitro bis zur Metaphase II kultiviert; Kurzzeitkultur über ca. 24 h findet bereits klinische Anwendung, wenn nach konventioneller ovarieller Stimulation im Rahmen der ART auch unreife Oozyten der Metaphase I gefunden wurden.

 

-        Kulturbedingungen: Je nach Spezies und Reifegrad der Eizellen scheinen verschiedene Medienzusätze wichtig zu sein:

         Unwirksam: Rekombinantes FSH allein unwirksam.

         Günstig: 

         -    Maus: Bei der Maus ist der Zusatz von 1,5 IU/ml rekombinantem HCG notwendig (Smitz et al., 1998). Bei der Maus wird der Zusatz von EGF (epidermalem Wachstumsfaktor) (1 und 100 ng/ml) positiv (Cooper et al., 1998),  durch andere Untersucher als ohne Wirkung bewertet (Merriman et al., 1998).

         -    Rind: Bei bovinen Oocyten Wachstumsstimulation durch Wachstumshormon (Izadyar et al., 1996). Erfolgreiche IVM und IVF auch möglich in mTCM 199-Medium mit LH-Zusatz (Keskintepe et al., 1996).

         Hemmung: Die Reifung boviner Oozyten wird durch Zusatz von Follikelflüssigkeit zum Maturationsmedium gehemmt (Choi et al., 1998). 

 

-        Erfahrungen:

         -    Erste In-vitro-Reifungen von Oozyten, z.B. bei Rind und Schaf 1975 (Thibault et al., 1975, Moor und Trounson, 1977).

         -    Erfolg hängt vom Stadium der Oocytenreifung ab

         Klinische Bedeutung:

         -    Kurzzeitnachreifung nach Gewinnung unreifer Oozyten bei IVF-Patienten.

         -    Eine erfolgreiche Langzeitkultivierung von Oozyten oder gar die Reifung primordialer Follikel ist auf absehbare Zeit nicht zu erwarten.

         -    Eine In-vitro-Maturation ist nur erfolgreich, wenn kein hCG gegeben worden ist.

 

-        Risiken:

         -    Bisher keine bekannt.

 

Indikationen:

-        Induktion der Eizellreifung unabhängig von der hormonellen Stimulation der Patientin

-        Nachreifung unreif gewonnener Eizellen (bei IVF-Versuch) in vitro mit anschließender Fertilisierung

-        Kryokonservierung  von unreifen Eizellen und Ovarialgewebe bei Patientinnen mit malignen Erkrankungen vor Radiatio oder Chemotherapie; aber auch bei schwerer Endometriose mit Ovarektomie.  

Vorteile:

-        Eizellreifung nach Bedarf unabhängig vom Zeitpunkt der Eizellentnahme; Vermeidung einer ovariellen Überstimulierung (Überstimulationssyndrom)

 

Probleme:

-        Eizellen aus nicht stimuliertem Ovar: Gewinnung von Primordialfollikeln technisch sowohl aus kryokonservierten als auch aus frischen ovariellen Gewebeproben unproblematisch (Oktay et al., 1998). Die in vitro-Reifung von Primordialfollikeln befindet sich noch im experimentellen Stadium.

 

-        Eizellen aus stimuliertem Ovar:

 

         Cha KY, Chian RC (1998) Maturation in vitro of immature human oocytes for clinical use. Hum Reprod Update 4; 103-120

 

         Wu J, Zhang L, Liu P (1998) A new source of human oocytes: preliminary results on the identification and maturation of human preantral from follicular aspirates. Hum Reprod 13; 2561-2563

 

Eine Alternative hierzu ist sicherlich noch in der Kryokonservierung von Eizellen (nativ) und der späteren Fertilisation  vermittels ICSI zu sehen. Wir haben hiermit gute Erfahrungen gemacht, dasselbe gilt für andere Arbeitsgruppen.

 

Ich denke, dass dies schon erwähnt werden sollte, da ja die bisherigen Erfahrungen mit der In-vitro-Maturation von Eizellen (IVM) doch sehr schlecht sind. (Würfel)

 

PERS STELLUNGNAHME ???

In-vitro-Kultivierung von Spermien

         

-        Bei der Durchführung der TESE-Therapie stellt die Motilität der testikulär extrahierten und konsekutiv intracytoplasmatisch injizierten Spermien einen wichtigen prädiktiven Faktor für den Erfolg der Behandlung dar. Inzwischen gibt es Hinweise darauf, dass eine über 24 Stunden durchgeführte In-vitro-Kultivierung der Spermien (z.B. in HTF (= human tubal fluid)) zu einer Verbesserung der Spermienmotilität und damit auch zu einer Verbesserung der Erfolgsraten bei TESE-ICSI führt (Fertil. Steril. 72; 666-669, 1999). Die bisher dazu vorliegenden Daten lassen allerdings noch keine abschließende Bewertung im Hinblick auf die Dauer der Kultivierung und die Kulturbedingungen (insbesondere das Medium) zu.

 

 

In-vivo-Kultivierung

 

In-vivo-Kultivierung von Eizellen

 

Godsen: Transplantation von Ovarialgewebe auf Mäuse?

 

 

 

 

In-vivo-Kultivierung von Spermien

 

Japan: Kultivierung von menschlichen Spermien in Mäusehoden.

3.3.2.2    Kryokonservierung

 

Autor: u.a. Inge Eberhardt, Heidelberg

 

 

Methodik der Kryokonservierung:

 

-        Prinzip: Das Prinzip der Kryokonservierung besteht darin, die Zellen bzw. das Gewebe zu dehydrieren, bevor es zur Bildung intrazellulärer, zellschädigender Eiskristalle kommt.

          Wesentliche Punkte, die auf Grund dessen bei der Kryokonservierung zu beachten sind, sind die Wahl des Einfriermediums, des Einfriersystems sowie die Wahl der Einfriermethode, wobei dem Prozess der Kristallisation (Seeding) während des Einfriervorganges besondere Beachtung geschenkt werden muß (siehe Übersichtsarbeiten:  Al-Hasani S und Ludwig M, 1996; Veek LL, 1996; Siebzehnrübl E, 1995).

 

-        Einfriermedium und Kryoprotektiva: Das Einfriermedium besteht aus einem Basismedium (z.B. Zellkulturmedium oder Phosphatpuffer mit Zusätzen) und einem Gefrierschutzmittel (z.B. 1,2-Propandiol, Dimethylsulfoxid, Glyzerin, wobei 1,2-Propandiol und Dimethylsulfoxid wesentlich wasserlöslicher sind als Glyzerin und deshalb besser in die Zellen diffundieren als das klassische noch zur Spermienkonservierung verwendete Glycerin.)

          Gefrierschutzmittel haben zwei Funktionen: erstens bewirken sie eine Dehydrierung der Zelle (eine Zelle muß zu 90 % dehydriert sein, damit sie das Einfrieren ohne Schaden übersteht), zweitens bewirken sie eine Gefrierpunkterniedrigung im Basismedium und noch viel stärker  in der Zelle (durch Zusatz eines Gefrierschutzmittels wird der Gefrierpunkt im Medium von    -3 oC  / -5 oC auf mehr als -12 oC gesenkt, in der Zelle von -10 oC auf -35 oC / -45 oC).

          Da aufgrund dieser Faktoren die Eisbildung im Medium früher einsetzt als in der Zelle, erhöht sich a) der osmotische Druck und es kommt verstärkt zur Dehydrierung der Zelle und b) steht durch die später einsetzende Eisbildung mehr Zeit zur Dehydrierung der Zelle zur Verfügung.

 

-        Einfriersysteme: Im Bereich der Reproduktionsmedizin werden überwiegend zwei unterschiedliche Einfriersysteme eingesetzt: das geschlossene System der Firma Planer und das offene sogenannte "Erlanger System".

          Das geschlossene System besteht aus einer rundum isolierten Gefrierkammer, die mit einem Steuerungsgerät und einem Stickstofftank verbunden ist. Das Gefriergut wird in speziellen Röhrchen und Halterungen in die Kammer eingesetzt. Durch Einblasen von flüssigem Stickstoff wird die Kammer und damit die Probe bis zur gewünschten Temperatur kontrolliert abgekühlt.

          Bei dem offenen System befindet sich der flüssige Stickstoff in einem nach oben offenen Behälter. Da der Stickstoff verdunstet, bildet sich eine Gasphase über dem flüssigen Stickstoff. Das Temperaturgefälle in dieser Gasphase reicht von Raumtemperatur bis -196 oC. Das Temperaturgefälle wird zur Kühlung der Zellen genutzt. Durch kontrolliertes Absenken der Einfriergefäße wird die Probe bis zu der gewünschten Temperatur abgekühlt.

 

-        Einfriermethoden: Abhängig von der Abkühlrate werden die gängigen Einfriermethoden unterteilt in langsame und schnelle Einfriermethoden.

          Langsames Einfrieren: Hier soll exemplarisch eine langsame Einfriermethode für die Kryokonservierung imprägnierter Eizellen genauer vorgestellt werden, die so oder in leicht abgeänderter Form von vielen IVF-Zentren verwendet wird.

          Die Zellen werden zunächst 30 Minuten bei Raumtemperatur in Einfriermedium (mit z.B. 1,5 M 1,2-Propandiol als Gefrierschutzmittel) inkubiert. Während dieser Zeit beginnt die Dehydrierung der Zellen aufgrund der sehr viel höheren Stoffkonzentration im Einfriermedium (osmotischer Effekt).

          Dann beginnt das langsame Abkühlen der Zellen im geschlossenen oder offenen Einfriersystem, währenddessen die Zellen weiter dehydrieren. Die Kühlrate beträgt zunächst -1 OC / Minute. Bei -6,5 OC wird die Kristallisierung des Mediums induziert (Seeding ). Die Probe wird dann bei einer Rate von -0,5 oC / Minute bis auf eine Temperatur von  -80 oC weiter abgekühlt,  bevor sie in flüssigen Stickstoff (-196 oC) transferiert wird. In Lagerkanistern gefüllt mit flüssigem Stickstoff können die Proben praktisch unbegrenzt gelagert werden.

          Die Induzierung der Kristallisation (Seeding) bei relativ hoher Temperatur (-6,5 oC) ist sehr wichtig, weil die zellschädigenden Temperaturschwankungen, die während des Kristallisationsprozesses (Freiwerden von Kristallisationswärme) eintreten, dann weniger extrem  sind. Es wurden mehrere Möglichkeiten entwickelt, die Kristallisation zu induzieren, z.B. manuell durch Berühren des Probenröhrchens mit einer in Stickstoff gekühlten Pinzette.

 

          Schnelles Einfrieren - Vitrifikation: Die übliche Kryokonservierung von Säugerzellen ist ein langsamer Tieffriervorgang mit einer exakten Kontrolle der Eisbildung. Die Vitrifikation ist eine Methode, bei der die Eisbildung vermieden wird. Dabei werden Kryoprotektiva in hoher Konzentration verwendet, der Zusatz von Polyäthylenglykol ist günstig. Der Gefrierpunkt ist bei dieser Methode stark erniedrigt. Bei Abkühlung kommt es zu einem viskösen Zustand der Lösungen und schließlich zu einem glasartigen Endzustand.

          Ein Nachteil dieser Methode ist, daß es leicht zur Schädigung der Zellen kommt, wenn die Inkubationszeiten nicht äußerst genau eingehalten werden.

 

-        Literaturhinweise:

             -    Al-Hasani S und Ludwig M (1996) Kryokonservierung von Oozyten im Vorkernstadium. Gynäkologe 29: 474

             -    Veek LL, Cryopreservation of embryos/eggs, in: Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z (1996) Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia

             -    Siebzehnrübl E, Der Stellenwert der Kryokonservierung in der Reproduktionsmedizin - nur Ergänzung oder fester Bestandteil?, in: Fischl FH (1995) Kinderwunsch Krause & Pachernegg GmbH, Verlag für Medizin und Wirtschaft, Wien

 

Klinik der Kryokonservierung

 

2.2.2.1        Kryokonservierung von imprägnierten Eizellen und Embryonen:

 

-     Indikationen:

       -     wenn eine größere Anzahl von imprägnierten Eizellen (Eizellen im Vorkernstadium) oder Embryonen erzeugt wird, als in einem IVF-Zyklus transferiert werden kann oder darf. Die Kryokonservierung verhindert dann höhergradige Mehrlingsschwangerschaften und führt zu einer höheren Schwangerschaftsrate pro Zyklus.

       -     Verhinderung der Progredienz eines ovariellem Überstimulationssyndrom durch die Kryokonservierung der imprägnierten Eizellen oder Embryonen  oder durch das eventuelle Eintreten einer Schwangerschaft.

       -     Kryokonservierung von Embryonen als Notfallmaßnahme, wenn die Patientin Fieber oder andere ernsthafte Erkrankungen zum Zeitpunkt des Embryotransfers bekommt.

       -     Ovarialinsuffizienz oder vorzeitiger Menopause

       -     postmenopausale Frauen mit Kinderwunsch, bei denen eine Schwangerschaft mit Hilfe von Eizell- bzw Embryospende herbeigeführt werden soll (???).

 

-     Methodik: siehe Abschnitt 2.2.1

 

-     Erfolgsrate:

 

       -     Bei Verwendung von eingefrorenen/aufgetauten Eizellen im Vorkernstadium liegt die weiterführende Schwangerschaftsrate pro Transfer lt. Auswertung des Deutschen IVF-Registers (DIR) über die Jahre hinweg  bei etwa 10%.

       -     Schwangerschaften pro Zyklus: 11,3% (1823 Zyklen) (Deutsches IVF-Register, 1998)(= Implantationsrate)

       -     Schwangerschaften pro Transfer: 11,3% (1808 Transfers) (Deutsches IVF-Register, 1998)

       -     Weiterführende Schwangerschaften pro Transfer: 6,1% (100 SS) (Deutsches IVF-Register, 1998)

       -     Geburten: 100 (47,9% aller Schwangerschaften) (Lost for follow-up 35; 16,8% (Deutsches IVF-Register, 1998)

       -     Geborene Kinder: 122

       -     Aborte: 30,62% (n=64) (bezogen auf alle klin. SS); 3,5% (n = 64) (bezogen auf alle Kryo-Zyklen) (Deutsches IVF-Register, 1998)

       -     Mehrlinge: Einlinge: 81 (81%); Zwillinge: 16 (16%); Drillinge: 3 (3%) (%-Angaben bezogen auf Anzahl der Geburten)

 

-     Bewertung:

      

       -     Die Kryokonservierung imprägnierter Eizellen und Embryonen ist fester Bestandteil der klinischen Routine.

       -     Die vorherige Kryokonservierung der befruchteten Eizellen bzw. der Embryonen ist insofern eine sinnvolle Vorgehensweise, weil dadurch die Notwendigkeit der Synchronisierung der Zyklen von Spenderin und Empfängerin entfällt.

       -     In Deutschland ist die Kryokonservierung von Eizellen nur im Stadium der Vorkerne zulässig (auch unbefruchtete EZ möglich). Kryokonservierung von Embryonen ist nur in den im Embryonenschutzgesetz geregelten Ausnahmefällen zulässig, wenn die im Behandlungszyklus vorgesehene Übertragung nicht möglich ist (§ 9 Abs. 3 ESchG).

       -     Es sind Vereinbarungen zu treffen, nach denen Eizellen im Vorkernstadium nicht weiter kryokonserviert werden dürfen, wenn dies von einem Elternteil verlangt wird oder wenn ein Elternteil verstorben ist.

       -     Die Kryokonservierung ist eine erfolgreiche Methode zur  Nutzung überzähliger imprägnierter Eizellen (Eizellen im Vorkernstadium) und Embryonen. Durch die Kryokonservierung wird der Patientin unter Vermeidung einer erneuten Stimulation und Punktion eine Chance auf weitere Embryonentransfers eröffnet.

 

-     Literaturhinweise:

 

       -     Ludwig, M., Al-Hasani, S., Felberbaum, R., and Diedrich, K. (1999) New aspects of cyropreservation of oocytes and embryos in assisted reproduction and future perspectives. Hum. Reprod., 14 (Suppl):162-185

       -     Gook,D.A., Edgar, D.H., et  al. (1998) Fluorescent study of chromatin and tubulin in apparently unfertilized human oocytes following ICSI. Mol-Hum-Reprod.4: 1130-5.

       -     ????? (1999) Cryopreservation of the human female gametes and future issues. Hum Reprod 14:2938-2940

 

Kryokonservierung von Eizellen:

 

Autor:

 

-        Indikationen:

          -      Die Kryokonservierung von reifen Eizellen (Eizellen in der Metaphase II der Meiose), die in vielerlei Hinsicht wünschenswert wäre, hat vorerst noch experimentellen Charakter, wobei denudierte Eizellen das Einfrieren besser zu überstehen scheinen als Eizellen mit Kumuluskomplex (Gook et al, 1993)* vgl. Kazem et al 1995, Hum Reprod 10,2650. Die Kryokonservierung von unreifen Oozyten scheint von Vorteil zu sein (Tucker et al., 1998).

          -      Intakte Schwangerschaften nach Kryokonservierung von Oozyten sind selten. Beim Menschen wurde 1983 in Australien die erste Schwangerschaft nach Transfer eines kryokonservierten achtzelligen Embryos erzielt. Die Schwangerschaft endete in einem Abort (Trounson A, Mohr L, 1983). Die Geburt des ersten Kindes, das als Embryo tiefgeforen war, wurde 1984 von Zeilmaker et al. aus Holland berichtet.

 

-        Methodik: siehe Abschnitt 2.2.1

 

-        Bewertung:

          -      Wegen der schlechten Erfolgsaussichten haben fast alle IVF-Teams das Einfrieren von nicht-imprägnierten Eizellen eingestellt (Van der Elst et al., 1997).

          -      Außerdem wird die genetische Sicherheit dieser Methode in Frage gestellt: es gibt Hinweise dafür, daß die Polyploidierate nach Kryokonservierung von unbefruchteten Eizellen signifikant erhöht ist (Glenister et al., 1987).

 

          -      Es ist richtig, dass in der üblichen IVF-Kultur schlechte Erfolgsaussichten bei der Kryokonservierung von Eizellen zu unterstellen sind. Dies ist meines Erachtens aber nicht mehr Stand der Methode.

 

          -      Wenn Eizellen kryokonserviert werden, dann sollten sie unabdingbar anschließend durch ICSI fertilisiert werden. Zwar bleibt dann noch das Problem der erhöhten Degenerationsrate, die Fertilisationsrate ist aber - wie bei ICSI mit frischen Eizellen - sehr hoch (Würfel)

 

-        Literaturhinweise:

          -      Gook D A, Osborn S M, Johnston W I H (1993) Crypreservation of mouse and human oocytes using 1,2 propandiol and the configuration of the meiotic spindle. Hum Reprod 8, 1101 - 1109

 

          -      Tucker MJ, Wright G, Morton PC, Massey JB (1998) Birth after cryopreservation of immature oocytes with subsequent in vitro maturation. Fertil Steril 70: 578-579.

 

          -      Trounson A, Mohr L (1983) Human pregnancy following cryopreservation, thawing and transfer of an eight-cell embryo. Nature 305: 707

         

          -      Zeilmaker GH, Alberda AT, Van Gent I, Rijkmans C, Drogendijk AC (1984) Two pregnancies following transfer of intact frozen-thawed embryos. Fertil Steril 42: 293

 

          -      Van der Elst J, Verheyen  G, Van Steirteghem A, Cryopreservation: Sperms and Oocytes in: Rabe T, Diedrich K, Runnebaum B (1997) Manual on Assisted Reproduction. Springer Verlag, Berlin Heidelberg

 

          -      Glenister PH, Wood MJ, Kirby C, Whittingham DG (1987) Incidence of chromosome anomalies in first-cleavage mouse embryos obtained from frozen-thawed oocytes fertilized in vitro. Gamete Res 16: 205

                

          -      Würfel W, Schwarzer U, Krüsmann G, Schleyer M, Fiedler K, Ovens-Raeder A, Wiedemann U, Böhm I, Waldenmaier C (1999) Das "Münchner"  Kryo-TESE-Konzept. J Fertil Reprod 1: 32-37

Kryokonservierung von Ovargewebe:

 

Autor:

 

 

-     Indikationen:

      -    Bei onkologischen Erkrankungen (z.B. M. Hodgkin) stellt die Kryokonservierung von ovariellem Rindengewebe mit Primär- und Sekundärfollikeln eine präventive therapeutische Maßnahme bei Chemo- oder Strahlentherapie dar, wenn sie später mit der In-vitro-Reifung der Eizellen verbunden wird. Dazu müssen die Eizellen nach dem Auftauen aus dem Ovarialgewebe isoliert und in vitro nachgereift werden, bevor sie mit den Spermien des Partners befruchtet werden können. Die SS-Rate ist bisher gering.

      -    Beidseitige Ovariektomie bei schwerer Endometriose wäre ebenfalls eine Indikation für eine solches Vorgehen.

 

-     Methodik: Kryokonservierung von Ovargewebe wurde ausführlich von Nawroth und Sudik (1999) beschrieben

 

-     Erfolgsraten:

      -    bisher noch gering; experimentelle Methode

 

-     Bewertung:

      -    bisher noch keine etablierte Methode

      -    wenn klinisch einsetzbar, sicherlich wichtige Möglichkeit zur Erhaltung von Ovarialgewebe für Gewinnung befruchtungsfähiger Eizellen durch in vitro Maturation.

 

-     Literaturhinweis:

     

      -    Nawroth F, Sudik R (1999) Methodische Probleme und klinischer Nutzen der Kryokonservierung von Ovarialgewebe sowie der In-vitro-Reifung von Follikeln und Oozyten. Reproduktionsmedizin 15: 115-123.

 

Literatur erweitern - Internet Lit

 

     


 Kryokonservierung von Spermien:

 

Autor: u.a. Inge Eberhardt, Heidelberg

 

-      Indikationen:

        -     Das Einfrieren von Spermien und Hodenbiopsat stellen andrologische Indikationen für Kryokonservierung im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin dar.

        -     So wird bei heterologer Insemination in der Regel kryokonserviertes Sperma von Samenbanken verwendet.

        -     Die Isolierung von Spermien aus Hodenbiopsat (TESE = testicular sperm extraction) ist indiziert bei Verschluß der samenableitenden Wege oder bei Vorliegen genetischer Aberrationen wie z.B. Klinefelter Syndrom.

 

-      Methodik:

        -     Standardmethode, die insbesondere als Fertilitätsprophylaxe bei malignomerkrankten Männern genutzt wird, die sich einer gonadotoxischen Chemotherapie oder Radiatio unterziehen müssen; darüber hinaus zur Konservierung von Spendersamen vor heterologer Insemination angewandt;

        -     In jüngster Zeit auch immer häufiger angewandt, um Spermien, die bei Patienten mit Azoospermie mit Hilfe der Testikulären Spermienextraktion (TESE) bzw. der Mikrochirurgischen-Epididymalen-Spermienaspiration (MESA) gewonnen wurden zu konservieren und konsekutiv im Rahmen der Intracytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) zu nutzen.

        -     Die Zellen werden mit speziellem Gefrierpuffer gemischt und mit Hilfe halb- oder vollautomatischer Systeme schrittweise, oder rapide auf - 196°C abgekühlt und in flüssigem Stickstoff gelagert.

        -     Die "straws" mit den Spermienfraktionen werden bei Raumtemperatur oder im Wasserbad aufgetaut und können anschließend - je nach Qualität der Probe und geplanter Therapieform - zur Insemination, IVF oder ICSI verwandt werden.

 

-      Erfolgsraten:

        -     Gewinnung vitaler Spermien nach Kryokonservierung hängt von Spermaqualität vor dem Einfrieren ab.

        -     bei Normozoospermie: 60-70 % der eingefrorenen Spermien nach Auftauen wieder vital.

 

-      Bewertung:

        -     Die Kryokonservierung von ejakulierten, epididymalen und testikulären Spermatozoen bzw. von Hodengewebe kann ohne Einschränkung durchgeführt werden.

        -     Der Vorteil des vorübergehenden Einfrierens des Hodengewebes liegt darin, daß die Gewinnung der Biopsie und der IVF-Versuch zeitlich entkoppelt werden können.

        -     Die Kryokonservierung von Spermienvorstufen (z.B. runden Spermatiden oder elongierten Spermatiden) ist bisher nicht etabliert bzw. bleibt derzeit experimentellen Fragestellungen vorbehalten.

        -     In Zukunft evtl. Gefriertrocknung von Sperma möglich; erste Vorversuche bereits erfolgreich abgeschlossen (Vorteil: Langzeitlagerung im Kühlschrank möglich!; daher geringe Kosten!)

 

-      Literaturhinweise:

Kryokonservierung von Hodengewebe

 

-      Indikationen:

        -     Das im Rahmen einer Hodenbiopsie gewonnene Gewebe kann kryokonserviert werden, um nach dem Auftauen zu einem späteren Zeitpunkt Spermien zur ICSI-Behandlung zu extrahieren.

        -     Wird insbesondere bei Männern mit Azoospermie angewandt, bei denen die o.g. Kryokonservierung ejakulierter Spermien nicht möglich ist.

 

-      Erfolgschancen:

        -     Der Erfolg der ICSI-Methode ist nahezu unabhängig davon, ob ejakulierte Spermien verwendet wurden, oder ob die Zellen aus dem Nebenhoden oder dem Hodengewebe gewonnen wurden. Ebenso sind die Fertilisierungs- und Schwangerschaftsraten bei Verwendung frischer bzw. kryokonservierter und aufgetauter Spermien vergleichbar.

 

-      Literaturhinweise:

3.3.2.3 Kokultur:  

 

Autor: Suat Parta (Arbeitsgruppe Reproduktionsmedizin, Heidelberg)                 

 

 

-        Prinzip: Primär dienten sie als Methode den Stop der embryonalen Entwicklung in vitro in konventionellen Kulturmedien zu überwinden. Für die Kokultur wurde eine Vielzahl verschiedener Zellen angegeben, z.B. Vero-Zellen (Menezo et al., 1995) oder Tubenzellen (Walker et al., 1997, Yad)

 

         Im Vergleich zum Tiermodell entwickeln sich beim Menschen trotz bester Laborbedingungen nur 25- 30% der Embryonen zu einer expandierenden Blastozyste. Konventionelle Kultursysteme sind nicht in  der Lage, die In-vivo Umgebung der menschlichen Tube, in dem Fertilisation und frühe Teilungsstadien  erfolgen, zu simulieren. Diese Kulturmedien sind gewöhnlich ein Gemisch aus Salzen, Glucose, Antibiotika  und einer Proteinquelle, gewöhnlich maternalem Serum oder Serumersatz. Viele der in-vivo vorhandenen  embryotrophischen Faktoren stehen dem Embryo in-vitro nicht zur Verfügung. Dadurch resultieren  möglicherweise eine Verzögerung der Teilungsrate und Schwierigkeiten, einen In-vitro-Block in der  Zeitspanne zwischen Tag 2 und 3 zu überwinden, während der die Aktivierung des embryonalen Genoms  erfolgt. Die exakte Rolle der Helferzellen in der Kokultur ist nicht klar. Es erfolgt jedoch sowohl eine negative  Konditionierung wie Entfernen von schädlichen Komponenten aus dem Kulturmedium, als auch eine  positive Konditionierung wie Freisetzung von embryotrophischen Komponenten des Kulturmediums  durch die Helferzellen.

 

-        Negative Konditionierung des Kulturmediums:

         1.  Abtransport von Hypoxanthin; diese verursacht z.B. im Mausembryo den Zwei-Zell-Block

         2.  Stabilisierung der physiko-chemischen Kulturbedingungen (pH, O2, CO2) und die Verminderung von  Sauerstoff-Metaboliten.

         3.  ”Redisigning des Kulturmediums” durch die Reduzierung des Glucose-Levels und die Erhöhung des Pyruvat- sowie Lactat-Levels.

 

-        Positive Konditionierung des Kulturmediums:

         1.  Sekretion von Antioxidantien; z.B. Taurine

         2.  Sekretion von Glycoproteinen

         3.  Sekretion von Wachstumsfaktoren; z.B. transforming growth factor (TGFß1), insuline-like growth-factor (IGF) und deren Bindungsprotein 1 (IGFBP-1), colony stimulating factor (CSF), leukemia  inducing factor (LIF), interleukins (IL-6) und epidermal growth factor (EGF)

         4.  weitere nicht identifizierte embryotrophische Faktoren wie z.B. niedermolekulare Fraktionen von  konditioniertem Medium, die im Test einen positiven Kokultur-Effekt verursachen

 

         Helferzellen: Im homologen Kokultur-System kultiviert man Embryonen und Helferzellen, wie Granulosa-Lutealzellen  (Freeman et al. 1995) oder Endometriumzellen (Simon et al. 1999, Jayot et al. 1995, Nieto et al. 1996,  Barmat et al. 1999) derselben Patientin. Im heterologen System werden gewöhnlich Zellpools mehrerer  Patientinnen verwendet (Bongso et al. 1992). Zudem werden nicht humane Zellen wie Verozellen (Lai et al. 1996) oder Rattenhepatozyten (Hu et al.  1998) für Kokulturen verwendet.

 

 

-        Vorteile: Kokulturtechniken werden mit dem Ziel einer Verbesserung der Blastozystenqualität und somit einer  gesteigerten Implantationsrate eingesetzt.

 

-        Indikationen:

         1.  Blastozystenkultur

         2.  Spezielle Subgruppen von Patienten, wie z.B. Implantationsversager (wiederholt erfolglose IVF-Versuche) und/oder Patienten mit endokrinen Störungen (z.B. PCO-Syndrom)

 

-        Risiken: Die Vorkommnisse von HIV-Infektionen durch verseuchte Blutkonserven und das Erscheinen der BSE- Erkrankung in den letzten Jahren sowie die damit aufkommende Diskussion um die Creutzfeldt-Jakob  Erkrankung verdeutlichen die potentiellen Gefahrenquellen durch Kokulturen, die nur im humanen  homologen System auch ethisch vertretbar erscheinen.

 

-        Bewertung: Durch die neue Generation der sequentiellen Medien für die Blastozystenkultur verliert die Kokultur  immer mehr an Bedeutung.

         Die schlechte Entwicklungspotenz menschlicher Eizellen wird sicher nicht durch eine Kokultur zu beheben sein. Es ist lange bekannt, dass 25-40% aller Eizellen aneuploid sind (Trounson 1999).

 

-        Literaturhinweise:

         Wiemer KE, Cohen J, Tucker MJ, Godke RA 1998 The application of co-culture in assisted reproduction: 10 years of experience with human embryos Human Reproduction, Vol 13, Suppl 4, Dec. 1998

 

         Bongso A 1999 Handbook on Blastocyst Culture Sydney Press Indusprint (S) Pte Ltd, 1999

3.3.2.4 Elektrofusion:

              

Autorin: Ute Weißenborn, AG Reproduktionsbiologie des Menschen

 

-        Prinzip: Die Elektrofusion stellt eine nicht-toxische, schnelle Methode zur Fusion von gleichartigen oder untersehiedlichen Zellen oder von Cytoplasten mit Karyoplasten dar. Die Fusion basiert wahrscheinlich auf einem reversiblen Zusammenbruch des Membranpotentials im Bereich des Membrankontakts zwischen den Zellen und der Bildung von Membranporen. Die sich berührenden Membranen werden sehr schnell zu einer einzigen Membran repariert.

 

-        Durchführung:            Cytoplast und Karyoplast werden mit Mikrokapillaren praäpariert. Fusionsionsbedingungen: Fusionskammer mit zwei Elektroden, geeignetes Medium (z.B. Mannitol-Lösung), Feldstärke von ca. 1 kV/cm, Pulsdauer 50-100 Mikrosekunden, ein bis mehrere Pulse. Eventuell vorher Wechselspannungspulse um die zu fusionierenden Zellen im elektrischen Feld so auszurichten, dass sie mit ihren Membranen senkrecht zum elektrischen Feld stehen. Faktoren, die die Elektrofusion beeinflussen: Pulsparameter (Feldstärke und Dauer); Ionenstärke des Mediums, in dem die Fusion durchgeführt wird; Membranbeschaffenheit (insbesondere der Lipidgehalt) der Zellen; Behandlung der Zellen nach Elektrofusion (z.B. Inkubation bei niedrigen Temperaturen).

 

-        Erfahrungen:

         -    Somatische Hybridisierung von Pflanzen-Protoplasten, aus denen vielkernige Zellen mit den vollständigen kombinierten Genomen von jedem Zelltyp entstehen

         -             Somatische Hybridisierung von Säugetierzellen: Bildung von Hybridomen zur Antikörperproduktion, Fusion von einzelnen Zellen mit Geweben, Fusion von Blastomeren

         -    Klonale Bildung von Säugetierembryonen: Fusion von Cytoplasten und Karyoplasten

 

-        Indikationen:

 

-        Risiken: nicht bekannt

 

-        Vorteile:           Nicht-invasive Methode ohne Verwendung von toxischen Agenzien. Biologische Strukturen oder Funktionen von Target-Zellen werden offensichtlich nicht verändert oder beeinträchtigt. Die Elektrofusion ist relativ leicht durchzuführen und effizienter als herkömmliche chemische (Polyethylenglykol, Lysolecithin) oder biologische (inaktivierte Sendai-Viren) Fusionstechniken.

 

-        Literaturhinweise:

          -   Chang, D.C., Chassy, B.M., Saunders, J.A., Sowers, A.E.: Guide to Electroporation and Electrofusion. Academic Press, Inc. (San Diego, New York, Boston, London, Sydney. Tokio, Toronto), 1992

 

3.3.2.5        Assisted Hatching:

 

Autor:  M. Montag, H. van der Ven (Uni.-Frauenklinik, Bonn)

 

-        Prinzip:             Durch eine partielle Eröffnung der Zona pellucida des sich entwickelnden Embryos mit Hilfe von Mikromanipulationsmethoden (Mechanisch; Saure Tyrodelösung; Diodenlaser) wird das Ausschlüpfen der Blastozyste erleichtert und damit die Chance auf eine nachfolgende Implantation verbessert.

 

 

 

-        Indikationen:   Assited Hatching ist indiziert bei

         -    Embryonen mit dicker Zona pellucida (> 15 µm),

         -    bei älteren Patientinnen (> 35 Jahre) und

         -    bei 2-3 erfolglosen IVF-Versuchen nach Transfer von mindestens zwei qualitativ guten Embryonen.

 

-        Durchführung: Das mechanische und das chemische Verfahren benötigt den Einsatz einer Mikromanipulationsapparatur zum Fixieren des Embryos mit einer Haltekapillare und zur Eröffnung mit spitzen Glaskapillaren (mechanisch) bzw. zum Applizieren der sauren Tyrodelösung. Der Lasereinsatz erfolgt kontaktfrei und benötigt keine zusätzlichen Mikromanipulatoren und erzeugt Öffnungen in der Zona pelluzida von definierter, reproduzierbarer Größe.

 

-        Risiken:           

         -    Der Einsatz der sauren Tyrodelösung kann bei Überdosierung zu einer Schädigung der Blastomeren führen.

         -    Die Lasertechnik ist bei sachgemäßer Anwendung die derzeit sicherste Methode des Assisted Hatching.

 

-        Vorteile:           Assisted Hatching verbessert bei bestimmten Patientengruppen die Implantations- und Schwangerschaftsrate.

 

-        Erfahrungen:  

         -    Es liegen für den Einsatz des mechanisch- als auch des chemisch-unterstützten Ausschlüpfens viele Berichte vor, die jedoch bezüglich der Erfolgsaussichten zu sehr kontroversen Ergebnissen kommen (Lanzendorf et al., 1998; Meldrum et al., 1998).

         -    Randomisierte prospektive Studien zum Einsatz der Diodenlasertechnik sind noch nicht endgültig abgeschlossen, doch zeigen erste Auswertungen eine verbesserte Schwangerschaftschance in Abhängigkeit von der Indikation (Germond et al., 1998).

 

-        Bewertung:     

         -    Laser-Assisted Hatching stellt derzeit die effektivste Methode zum Unterstützen des Ausschlüpfens der Blastozyste dar. Ein Anstieg der Implantationsrate zeigt sich bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Alter (> 35 Jahre) bzw. nach wiederholten erfolglosen IVF-Transferzyklen (> 2) und generell bei Eizellen mit dicker Zona pellucida (> 15 µm).

         -    Der Erfolg des assisted hatching wird,  immer mehr in Frage gestellt. Vorgestellte Meta-Analysen konnten kein sig. Verbesserung der Schwangerschaftsrate zeigen.

         -    Die bisherigen Studien zeigen erhebliche Unterschiede in wesentlichen, erfolgsrelevanten Parametern (z.B. Techniken der Eröffnung, Lochgröße, Patientenkollektiv) sowie der Fallzahl (Hatching ist nmicht gleich Hatching).

 

 

 

-        Literaturhinweise:

 

         -    Germond M, Primi MP, Senn A et al. Diode laser for assisted hatching: preliminary results of a multicentric prospective randomized study. Hum Reprod 1998; 13 Abstract Book 1:84-85.

 

         -    Lanzendorf SE, Nehchiri F, Mayer JF et al. A prospective, randomized, double-blind study for the evaluation of assisted hatching in patients with advanced maternal age. Hum Reprod 1991; 13:409-413.

 

         -    Meldrum DR, Wisot A, Yee B et al. Assisted hatching reduces the age-related decline in IVF outcome in women younger than age 43 without increasing miscarriage or monozygotic twinning. J Assist Reprod 1998; 15:418-421.

        

         -    Montag, M., Van der Ven, H., (1999) Gibt es Vorteile des assisted hatching ? Reproduktionsmedizin 16:62-63.

3.3.2.6    Blastozystenkultur

 

Autor: Cosima Brucker (Universitäts-Frauenklinik, Ulm)

 

 

-       Prinzip: Sequentielle Embryokultur in Kulturmedien, die an die wechselnden Bedürfnisse des sich  entwickelnden Embryos angepaßt sind. Kultur bis zum Mehrzellenstadium in einfachen Medien, Blastozystenkultur in komplexen Medien. Gesamte Kulturdauer 5-6 Tage. Zirka 50 % der Zygoten entwickeln sich zur Blastozyste. Embryoselektion durch Auswahl nach Entwicklung bis zur Blastozyste (Blastozystenbildung zeugt von hohem Entwicklungspotential).

 

-        Indikationen:

 

         -      Erhöhung der Behandlungseffizienz bei gleichzeitiger Senkung des Risikos höhergradiger Mehrlinge, insbesondere bei mittlerem bis gutem Ansprechen auf Ovarstimulation.

 

         Sonderindikationen:

         -      Präimplantationsdiagnostik: ermöglicht größeres zeitliches Fenster für Diagnostik nach Biopsie im 4- bis 8-Zellstadium. Vermeidung der Kryokonservierung bei längerdauernder Diagnostik.

         -      Potentielle Möglichkeit der Trophektoderm-Biopsie zur genetischen Analyse (das Trophektoderm gehört ontogenetisch nicht zum Embryo).

 

-        Vorteile:

         -      Hohe Implantationsrate, höhere Schwangerschaftsraten (bis zu 50% pro Transfer);

         -      Verringerung des Mehrlingsrisiko durch Vermeidung eines Mehrfachtransfers (2 Embryonen; bei jungen Patientinnen nur ein Embryo).

         -      Vorteile bei der Präimplantationsdiagnostik (Zeitgewinn)

         -      bessere Synchronisierung des embryonalen Entwicklungsstadiums mit der sekretorischen Transformation des Endometriums. Embryonen mit geringerem Entwicklungspotential werden im Lauf der Kultur erkannt (Selektion).

 

-        Risiken:

         -      Häufig monozygote Zwillingsschwangerschaften.

         -      Bei suboptimalen Kulturbedingungen wird Behandlungserfolg gefährdet.

         -      In Deutschland zur Erhöhung der Behandlungseffizienz nicht einsetzbar, da lt. Embryonenschutzgesetz nicht mehr als die zum Transfer bestimmten Pronucleusstadien weiterkultiviert werden dürfen = Embryoselektion in Deutschland nicht erlaubt; Embryonen dürfen nur im Notfall eingefroren werden.

         -      Mögliche Gefahren: Anlage von Megaorganen (bei Tieren große Leber bzw. Pankreas beobachtet!)

 

-        Erfahrungen:

         -      Implantationsrate je transferierter Blastozyste ca. 50%, bei 2 transferierten  Blastozysten resultiert daraus eine Schwangerschaftsrate von 75%. Es entstehen zu einem Drittel Zwillingsschwangerschaften.

         -      Die Kryokonservierung von Embryonen im Blastozystenstadium ist möglich. Unklar ist derzeit, ob Assisted Hatching oder vollständige Entfernung der Zona pellucida beim Blastozystentransfer sinnvoll sind.

         -      Keine weitere Steigerung der Gesamtschwangerschaftsrate (50-60% maximal)

         -      Implantationsrate: ca 45 %

         -      Vorteil: keine Drillinge; Reduktion des Risikos von höhergradigen Mehrlingen; s.o. Monozygote Zwillinge.

 

-        Literaturhinweise:

 

         -      Gardner, D.K, Schoolcraft, W.B.: Elimination of high-order multiple gestations by blastocyst culture and transfer. In: Female Infertility Therapy. Current Practice. Shoham, Z., Howles, C.M., Jacobs, H.S., eds. Martin Dunitz Ltd, 1999, pp 267-274.

 

         -      Gardner, D.K.: Improving embryo culture and enhancing pregnancy rate. In: Female Infertility Therapy. Current Practice. Shoham, Z., Howles, C.M., Jacobs, H.S., eds. Martin Dunitz Ltd, 1999, pp 283-299.

 

 

         -      Huisman, G.J., Fauser, B.C., Eijkemans, M.J., Pieters, M.H., (2000) Implantation rates after in vitro fertilization and transfer of a maximum of two embryos that have undergone three to five days of culture. Fertil Steril 73:117-122.

3.3.2.7   Zytoplasmatransfer:   

 

Autorin: Ute Weißenborn, AG Reproduktionsbiologie des Menschen

 

 

 

-        Prinzip: Beim Cytoplasmatransfer wird Ooplasma von einer Spenderoocyte zu Empfängeroocyten transferiert. Von der Spenderoocyte werden ca. 10 % Ooplasma entnommen, welches entweder unmittelbar vor ICSI mit der Empfängeroocyte fusioniert wird (Elektrofusion) oder zusammen mit dem Spermium bei ICSI injiziert wird. Das Ooplasma enthält Zellorganellen, v.a. Mitochondrien mit mitochondrialer DNA, Ribosomen (Proteine und ribosomale RNA), mRNA, Proteine unterschiedlichster Funktion und anderes.

 

-     Erfahrungen:

       -      wenige Tierexperimente

       -      experimentelle Therapieansätze bei ICSI-Patientinnen

 

-     Indikationen:

       -      Oocyten mit reduzierter Entwicklungskompetenz welche wahrscheinlich auf mitochondriale Dysfunktion und nicht auf nucleäre Defekte zurückzuführen ist

       -      Oocyten die auch mit ICSI nicht aktiviert und fertilisiert werden können

 

-     Risiken:

       -      Molekulare und strukurelle Gradienten in menschlichen Oocyten können durch den Ooplasmatransfer erheblich gestört werden, was möglicherweise mit der Entwicklung interferiert.

       -      Die Verwendung von Ooplasma aus kryokonservierten Oocyten birgt ein zusätzliches potentielles Risiko.

       -      Schwerwiegender sind jedoch die genetischen Risiken einzustufen: Beim Cytoplasmatransfer entstehen Embryonen, die nach ihrer Herkunft als Mitochondrienhybride zu bezeichnen sind. Diese Embryonen sind mit zwei unterschiedlichen maternalen mitochondrialen Genomen und mit fremden maternalen RNAs ausgestattet. Risiken eines zusätzlichen Genoms auf die Embryonalentwicklung und Langzeiteffekte als Folge der experimentellen Technik, die im Tierversuch nur wenig untersucht wurde, können nicht eingeschätzt werden.

 

-     Vorteile: In den wenigen bekannten experimentellen Ansätzen: Verbesserung der Lebensfähigkeit von Embryonen in vitro.

 

-     Bewertung: Eine aus ethischer und entwicklungsbiologischer Sicht sehr fragwürdige Technik. Die Anwendung in der Humanmedizin kann sich zudem nur auf wenige Tierexperimente berufen. Beachtung der gesetzlichen Bestimmungen (ESchG) (In der BRD nicht erlaubt; Cytoplasma enthält mitochondriale DNA!)

 

-     Literaturhinweise:

 

       -     Antezak. M., Van Blerkom, J.: Oocyte influences on early development: the regulatory proteins leptin and STAT3 are polarized in the mouse and human oocytes and differentially distributed within the cells of the preimplantation stage embryo. Mol. Hum. Reprod. 3. 1067-1086 (1997)

      

       -     Cohen, J., Scott. R., Schimmel, T., Levron, J., Willadsen, S.: Birth of infant after transfer of anucleate donor oocyte cytoplasm into recipient eggs. Lancet 350, 186-187 (1997)

      

       -     Cohen, J., Scott, K., Alikani, M., Schimmel, T., Munné, S., Levron, J., Wu, L., Brenner. C., Warner. C., Willadsen, S.: Ooplasmic transfer in mature human oocytes. Mol. Hum. Re-prod. 4, 269-280 (1998)

      

       -     Edwards, R.G., Beard, H.: Oocyte polarity and cell determination in early mammalian embryos. Mol. Hum. Reprod. 3, 863-905 (1997)

      

       -     Flood, J.T., Chillik, C.F., Van Uem, J.F., Iritani, A., Hodgen, G.D.: Ooplasmic transfusion: porphase germinal vesicle oocytes made developmentally competent by microinjection of metaphase II egg cytoplasm. Fertil. Steril. 53, 1049-1054 (1990)

3.3.2.8    Kerntransfer:    

 

Autorin: Ute Weißenborn, AG Reproduktionsbiologie des Menschen

 

-        Prinzip: Beim Kerntransfer wird ein Zellkern einer Spenderzelle (Karyoplast) mit dem Cytoplasma ciner Oocyte oder Zygote, aus der Chromosomen oder Zellkern entfernt wurden (Cytoplast) fusioniert. Es entstehen Klone.

 

-        Durchführung: Ein Spender-Zellkern (1. somatischer Zellkern aus fetalen oder adulten Zellen; 2. Blastocystenzellkern der inneren Zellmasse oder aus dem Trophektodern; 3. Prophasekern der 1. meiotischen Teilung = germinal vesicle, "GV-Karyoplast") wird zwischen Zona pellucida und dem enucleierten Ooplast (Enucleiren durch Absaugen des Kerns bzw. der Chromosomen) plaziert; Fusion von Karyoplast und Ooplast und Aktivierung werden mittels elektrischer Stimulation (Elektrofusion) erzielt.

 

-        Erfahrungen: Den frühen Experimenten an Amphibien (1952: Transfer von Blastula-Zellkernen in Eizellen des Frosches) folgten in den letzten Jahren zahlreiche Untersuchungen an Säugerzellen (Schaf, Rind, Schwein, Kaninchen, Maus, Ratte, Rhesusaffe). Zellkerne unterschiedlicher Herkunft (GV-Karyoplasten, Kerne aus differenzierten Präimplantations-Embryonalstadien, fetale Fibroblasten, Kerne von fetalen männlichen oder weiblichen Keimzellen, murale Granulosazellen) wurden in enucleierte sekundäre Oocyten oder Zygoten transferiert. Beim Transfer in enucleierte Zygoten arretierte die Entwicklung nach den ersten Furchungsteilungen, während beim Transfer in sekundäre Oocyten bessere Ergebnisse (bis zur Lebendgeburt) erzielt wurden.

 

-     Anwendungen: biologische Forschung, kommerzielle und biomedizinische Interessen

      -   Kontrolle und Regulation der Genaktivierung während der Embryonalentwicklung

      -   Entwicklungspotenz von transplantierten somatischen Zellkernen ("Umprogrammierung" der Zellkerne)

      -   Erzeugung von menschlichen embryonalen Stammzellen die zur Differenzierung in verschiedene somatische Zelllinien fähig sind; mögliche Verwendung in der Transplantationsmedizin

      -   Vermehrung von transgenen Tieren für Xenotransplantationen für Menschen

      -   kommerzielles Interesse an transgenen Rindern und Schafen, die klonal vermehrt werden

 

-    Risiken: nicht abzuschätzen

      Es entstehen genetische Chimären mit Kern-DNA aus somatischen Zellen und mitochondrialer DNA aus Oocyten. D.h. die aus Klonierungsexperimenten hervorgegangenen Individuen (sind es noch Individuen im eigentlichen Sinne?) sind nucleäre Klone, aber genetische Chimären (Kern-DNA aus somatischen Zellen, mitochondriale DNA aus Oocyten). In den Tierexperimenten wurden eine hohe Abortrate, eine hohe Rate von Entwicklungsanomalien und eine verkürzte Lebenserwartung beobachtet.

 

      Genetische Probleme beim Klonieren mittels Kerntransfer:

      -    Beeinflussung der ,,Produktion" von Tieren wegen der cytoplasmatischen Vererbung; die "nucleären" Klone besitzen unterschiedliche Cytoplasmen

      -    Zufallsbedingte Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen in weiblichen Tieren

      -    Möglichkeit der differentiellen Genexpression oder Mutation nach Kerntransfer in klonierten Embryonen

 

-     Bewertung: Die klonale Produktion von Tieren stößt auf ein geteiltes Interesse, weil auf der einen Seite die Erweiterung des Wissens, auf der anderen Seite aber auch die potentielle Gefahr der Übertragung auf den Menschen gesehen wird. Bestrebungen, menschliche embryonale Stammzellinien herzustellen, um sie für Transplantationszwecke zu verwenden, sind auf der Basis ethischer Grenzen als sehr problematisch einzustufen.

 

-    Literaturhinweise:

     -      Briggs, R., King, T.J.: Transplantations of living nuclei from blastula cells into enucleated frog eggs. Proc. Natl. Acad. Sd. USA 38, 455-467 (1952)

     -      Campbell, K.H., McWhir, J., Ritchie, W.A., Wilmut, I.: Sheep cloned by nuclear transfer from a cultured cell line. Nature 380, 64-66 (1996)

     -      Dominko, T., Mitalipova, M., Haley, B., Beyhan, Z., Memili, F., McKusick, B., First. N.L.:            Bovine oocyte cytoplasm supports development of embryos produced by nuclear transfer of somatic cell nuclei from various mammalian species. Biol. Reprod. 60. 1496-1502(1999)

     -      Illmensee, L., Hoppe, P.: Nuclear transplantation in Mus musculus: developmental potential of nuclei from preimplantation embryos. Cell 23, 9-18 (198l)

     -      Meng, L., Ely. J.J., Stouffer, R.L., Woll, D.P.: Rhesus monkeys produced by nuclear transfer. Biol. Reprod. 57, 454-459 (1997)

     -      Moens, A., Chastant, S., Chesne, P., Flechon, J.E., Betteridge, K.J., Renard, J.P.: Differential ability of male and female rabbit fetal germ cell nuclei to be reprogrammed by nuclear transfer. Differentiation 60, 339-345 (1996)

     -      Schnieke, A.E., Kind, A.J., Ritchie, W.A., Mycock, K., Scott, A.R., Ritchie, M., Wilmut, I., Colman. A., Campbell, K.H.: Human factor IX transgenic sheep produced by transfer of nuclei from transfected fetal fibroblasts. Science 27, 2130-2133 (1997)

     -      Smith, L.C.: Production of genetically identical embryos by electrofusion. In: Chang, D.C., Chassy, B.M., Saunders, J.A., Sowers, A.E.; Guide to Electroporation and Electrofusion; Academic Press. Inc. (San Diego), 371-391 (1992)

     -      Takeuchi, T., Ergün, B., Tian, N.H., Rosenwaks, Z., Palermo, G.D.: A reliable technique of nuclear transplantation for immature mammalian oocytes. Hum. Reprod. 14, 1312-1317(1999)

     -      Trounson, A., Pera, M.: Potential benefits of cell cloning for human medicine. Reprod. Fertil. Dev. 10, 121-125 (1998)

     -      Tsunoda, Y., Kato, Y.: Not only inner cell mass cell nuclei but also trophectoderm nuclei of mouse blastocysts have a developmental totipotence. J. Reprod. Fertil. 113. 181 - 184 (1998)

     -      Wakayama, T., Perry, A.C., Zuccotti, M., Johnson, K.R., Yanagimachi, R.: Full-term development of mice from enucleated oocytes injected with cumulus cell nuclei. Nature 394, 369-374 (1998)

     -      Wells, D.N., Misica, P.M., Tervit, H.R.: Production of cloned calves following nuclear transfer with cultured adult mural granulosa cells. Biol. Reprod. 60, 996-1005(1999)

     -      Willadsen, S.M.: Nuclear transplantation in sheep embryos. Nature 320, 63,65 (1986)

     -      Wilmut, I., Schnieke, A.E., McWhir, J., Kind, A.J., Campbell, K.H.: Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature 385, 810-813 (1997)

-        Zakhartchenko, V., Durcova-Hills, G., Schernthaner, W., Stojkovic, M., Reichenbach. H.D., Mueller, S., Steinborn, K., Mueller, M., Wenigerkind, H., Prelle, K., Wolf, F., Brem, G.: Potential of fetal germ cells for nuclear transfer in cattle. Mol. Reprod. Dev. 52, 421-426(1999)

-      -    Lanzendorf  S.F., Mayer, J.F., Toner, J., Oehninger, S., Saffan, D.S., Muasher, S.: Pregnancy following transfer of ooplasm from cryopreserved-thawed donor oocytcs into recipient oocytcs. Fertil. Steril. 71, 575-577(1999)

     -      Levron, J., Willadsen, S., Bertoli. M., Cohen, J.: The development of mouse zygotes after fusion with synchronous and asynchronous cytoplasm. Hum. Reprod. 11, 1287-1292 (1996)

     -      Van Blerkom, J. Sinclair, J., Davis, P.: Mitochondrial transfer between oocytes: potential applications of mitochondrial donation and the issue of heteroplasmy. Hum. Reprod. 13, 2857-2868 (1998)

3.3.2.9        Embryologie:

 

Autor: H. W. Michelmann, Göttingen

 

Oozytenqualität

 

Die Bestimmung der Oozytenqualität im Rahmen der IVF ist zum Zeitpunkt der Oozytengewinnung nicht möglich. Der Oozyten-Cumuluskomplex macht eine Analyse unmöglich. Lediglich die Weiterentwicklung jeder einzelnen Oozyte (PN-Stadium; frühe Embryonalentwicklung bis zur expandierten Blastozyste) lässt retrospektiv eine Klassifizierung zu.

 

Während des ICSI-Verfahrens werden unmittelbar nach der Follikelpunktion  die die Oozyte umgebenden Granulosazellen entfernt. Dies erlaubt eine Klassifizierung in:

 

1. Reife Oozyte mit ausgestossenem ersten Polkörper im Stadium der Metaphase II

2. Unreife Oozyte ohne Polkörper mit bzw. ohne sichtbares germinales Vesikulum

3. Degenerierte bzw. fragmentierte Oozyte  

 

Diese Klassifikation sagt weder etwas über die Befruchtungsfähigkeit der  Eizelle noch über ihren chromosomalen Status aus.  Für die Samenzell-Eizell-Interaktion sind bestimmte Rezeptoren (Glykoproteine) auf der Oberfläche der Zona pellucida notwendig. Ihre An- oder Abwesenheit kann mikroskopisch nicht festgestellt werden. Zwischen 25 und 40% aller Oozyten haben eine chromosomale Aberration,  die im Rahmen der IVF oder ICSI nicht zu erkennen ist. Da etwa 10% aller  Spermatozoen ebenfalls eine chromosomale Aberration tragen, führt dies zu  einer Aberrationsrate früher menschlicher Embryonen von etwa 50%.


Qualitätskriterien für Embryonalentwicklung:

 

Autor: M. Montag Univ.-Frauenklinik, Bonn

 

Die Qualität der Embryonen (insbesondere ihr Implantationspotential) lässt sich ableiten von der Qualität der Eizelle, der Polarisierung der Vorkerne, der zeitgerechten Entwicklung, der Morphologie und dem Stoffwechsel der Embryonen.

 

Morphologie der Eizelle (Serhal et al. 1997)

 

-        Kriterien für eine Eizelle mit guter Prognose:

         Cumulus expandiert; 1. Polkörper vorhanden und deutlich abgegrenzt; homogenes (nicht granuläres) Zytoplasma; keine Einschlusskörper; keine Vakuolen.

 

Polarisierung der Vorkerne (Scott & Smith 1998; Tesarik & Greco 1999; Garello et al. 1999)

         Männlicher und weiblicher Vorkern nahezu gleich gross; Zahl und Grösse der Nukleolen-vorläuferkörper (NVK) in beiden Vorkernen gleich; u.U. klare zytoplasmatische Zone am Rand (Halo); Winkel zwischen der Achse der Vorkerne und dem davon entferntesten Polkörper (1. oder 2.; siehe Garello et al. 1999).

 

Zeitgerechte Entwicklung

         Vorkerne vorhanden 16-17 Stunden nach Fertilisierung; Nachfolgende Zellteilungen bis zum Transfer (Tag 2: ((2-) 4 Zellstadium, Tag 3: ((4-) 8 Zellstadium)

 

Stoffwechsel der Embryonen (Liu et al. 1997; Menezo et al. 1998; Gardner 1998)

         Der Stoffwechsel der Embryonen ist entscheidend bei der Blastozystenkultur. Diese erfolgt optimal mit sequentiellen Kulturmedien. Bis zum 4-8 Zellstadium wird ein 1.Medium (mit EDTA) benutzt, danach bis zur Blastozyste ein 2.Medium (ohne EDTA, veränderte Glukosekonzentration) eingesetzt.

         Bestimte Stoffwechselprodukte der Embryonen können als Mass der Embryonenqualität herhalten, z.B. die Insulin-like growth factors. Eine hohe Expression von IGF-I, -II und IGF-IR, -IIR ist bei guter Embryonenqualität gegeben.

 

Morphologie der Embryonen (Steer et al. 1992)

-        Die im IVF-Bereich gängigste Methode der Erfassung der Embryoqualität erfolgt über deren Morphologie, z.B. unter Benutzung der Kriterien nach Steer et al. 1992.

-        Gute Embryonen besitzen gleichmässige Blastomere und keine Fragmente. Mit Zunahme des Anteils der Fragmente sinkt die Embryoqualität.

 

Literatur:

-     Gardner DK (1998) Development of serum-free media for the culture and transfer of human blastocysts. Hum Reprod. 13 Suppl.:18-25.

 

-     Garello C, Baker H, Rai J, Montgomery S, Wilson P, Kennedy CR, Hartshorne GM (1999) Pronuclear orientation, polar body placement, and embryo quality after intracytoplasmic sperm injection and in-vitro fertilization: further evidence for polarity in human oocytes? Hum. Reprod. 14:2588-2595.

 

-     Liu HC, He ZY, Mele CA, Veeck LL, DavisOK, Rosenwaks Z (1997) Expression of IGFs and their receptors is a potential marker for embryo quality. Am. J. Reprod. Immunol. 38:237-245.

 

-     Menezo Y, Veiga A, Benkhalifa M (1998) Improved methods for blastocyst formation and culture. Hum Reprod. 13 Suppl.:18-25.

 

-     Scott LA, Smith S (1998) The successful use of pronuclear embryo transfers the day following oocyte retrieval. Hum. Reprod. 13:1003-1013.

 

-     Serhal PF, Ranieri DM, Kinis A, Marchant S, Davies M, Khadum IM (1997) Oocyte morphology predicts outcome of intracytoplasmic sperm injection. Hum. Reprod. 12:1267-1270.

 

-     Steer CV, Mills CL, Tan SL, Campbell S, Edwards G (1992) The cumulative embryo score: a predictive embryo scoring technique to select optimal number of embryos to transfer in an in-vitro fertilization and embryo transfer programme. Hum. Reprod. 7:117-119.

 

-     Tesarik J, Greco E (1999) The probability of abnormal preimplantation development can be predicted by a single static observation on pronuclear stage morphology. Hum. Reprod. 14:1318-1323.

3.3.2.10      Präimplantationsdiagnostik:

 

Autor: Michael Ludwig, UFK Lübeck

 

         -        Die Bioethik-Kommission Rheinland-Pfalz hat in einer Pressemitteilung des Mainzer Ministeriums der Justiz vom 29.6.1999 mitgeteilt: Die genetische Untersuchung von im Reagenzglas befuchteten Eizellen bzw. Embryonen (In-vitro-Fertilisation) vor einem möglichen Transfer in die Gebärmutter (Präimplantationsdiagnostik) ist unter strengen Voraussetzungen ethisch vertretbar und rechtlich zulässig.

         -        Diese Stellungnahme hat jedoch keinen gesetzgeberischen Charakter - dies kann nur durch eine entsprechende Initiative im Bundesrat geklärt werden.

 

-        Indikationen:

         -        Die Indikation zur Präimplantationsdiagnostik wird individuell festgelegt. Einen Positivkatalog  mit entsprechenden Vorgaben darf es nicht geben, da dies zu einer Diskriminierung von Personen mit bestimmten genetischen Konstellationen führen würde. Ferner besteht die Gefahr, dass aus dem es darf eine Präimplantationsdiagnostik durchgeführt werden, ein es muss durchgeführt werden wird.

         -        Allenfalls ein Negativkatalog wäre zu fordern, um Mißbrauch wirkungsvoll vorzubeugen (z.B. Geschlechtsselektion auf Wunsch der Eltern, ohne zugrundeliegende X-chromosomale Erkrankung).

 

-        Durchführung:

         Polkörperbiopsie:

          -       Mechanische (Pipette), physikalische (Laser) oder chemische (Acid Tyrode) Eröffnung der Zona pellucida

          -       Entfernung des Polarkörpers durch Aspiration oder in einer Laserfalle

          Blastomerenbiopsie:

          -       Mechanische (Pipette), physikalische (Laser) oder chemische (Acid Tyrode) Eröffnung der Zona pellucida

          -       Entfernung von ein bis zwei Blastomeren durch Aspiration (Tag 3 nach Insemination?)

          Blastocystenbiopsie:

          -       Mechanische (Pipette), physikalische (Laser) oder chemische (Acid Tyrode) Eröffnung der Zona pellucida

          -       spontanes Vorwölben von Trophoblast durch die eröffnete Zona pellucida

          -       Abtragung der vorgewölbten Zellen (ca. 30) ohne Beeinträchtigung der Weiterentwicklung des Embryos möglich

          -       aufgrund fraglicher Mosaike im Trophoblasten und der niedrigen Zahl erzielbarer Blastozysten ist die Blastozystenbiopsie bisher weltweit kaum in der Präimplantationsdiagnostik eingesetzt worden

 

-        Genetische Diagnostik

          -       FISH (fluorescence in situ hybridisation): Darstellung von einzelnen Chromosomen zur Geschlechtsdiagnostik bei X-chromosomalen Erkrankungen, Ausschluß von Aneuploidien bzw. unbalancierten Translokationen und Darstellung größerer Deletionen (Dauer: etwa 2-3 Stunden)

          -       PCR (polymerase chain reaction): Diagnostik von Einzelgen-Defekten, möglich auch als Fluoreszenz-PCR mit höherer Sensitivität, hoher Verläßlichkeit und Möglichkeit des Ausschlusses von DNA-Verunreinigungen (Dauer: je nach Diagnostik etwa 6-8 Stunden)

-        Bewertung: Erkennung von genetischen Veränderungen vor dem Embryotransfer.

4.   Was gibt es Neues

 

4.1    Genetik:  

 

Autor: Peter H Vogt (Inst. f. Humangenetik, Heidelberg)

 

-        Was gibt es Neues?

 

-        Zur Qualitätssicherung der Diagnostik von Yq11 Mikrodeletionen bei Männern mit idiopathischer Azoospermie oder hochgradiger Oligozoospermie hat die EAA (European Academy of Andrology) die ersten "guidelines" publiziert (Simoni et al., Int. J. Androl. 22:292-299, 1999).

 

-        Der Einfluss von Androgenreceptor Mutationen auf die männliche Fertilität wird nach wie vor kontrovers diskutiert (Lancet vol. 354; issue 21st August, 1999).

 

-        Die cytogenetische Diagnostik von 781 ICSI-Paaren mit starkem männlichen Infertilitätsfaktor oder erfolglosen vorhergehenden IVF Fertilisierungsversuchen ergab bei 204 Personen (Mann oder Frau) einen abnormalen Karyotyp (Peschka et al., Hum. Reprod. 14:2257-2263, 1999). Die Autoren geben eine ausgezeichnete tabellarische Übersicht über die verschiedenen erhobenen Chromosomenbefunde und empfehlen als Konsequenz ihrer Studie eine Chromosomenanalyse beider Partner vor geplanter ICSI-Behandlung.

 

-        Gibt es eine genetische Prädisposition für das Auftreten der Endometriose? Die Assoziation eines N314D Polymorphismus im Galactose-1-Phosphat-Uridyl-Transferase (GALT) Enzym mit dem Auftreten familiärer Endometriose-Fälle wurde in Nordamerika beobachtet, konnte durch eine entsprechende Studie in England aber nicht bestätigt werden (Hadfield et al., Mol. Hum. Reprod. 5:990-993, 1999).

 

-        Kryptorchismus wird vermutlich zumindest bei einem Teil der Betroffenen durch Mutationen im Gen für das Leydigzell "Insulin-Like Hormon": Insl3 hervorgerufen. Ein bilateraler Kryptorchismus, verursacht durch eine Störung in der Entwicklung des Gubernaculums, wurde jetzt bei Mäusen mit verschiedenen homozygoten Insl3 "knock- out" Mutationen entdeckt (Nef & Prader, Nature Genetics 22:295-299, 1999; Zimmermann et al., Mol. Endocrinology 13:682-691, 1999). Das Insl3 Gen wird spezifisch in Leydig-Zellen fetaler und postnataler Hoden exprimiert sowie in den Thecazellen postnataler Ovarien. Ein entsprechendes Expressionsmuster im humanen Keimepithel ist zu vermuten.

 

-        Gene, die identisch oder in der Nähe zu HLA Klasse II Genen liegen, beeinflussen die Spermatogenese und die Spermafunktion (Van der Ven, et al., Hum Reprod 15:189-196, 2000)

4.2   Assistierte Reproduktion bei HIV-diskordanten Paaren

 

Autor: Michael Weigel (Universitäts-Frauenklinik Mannheim)

 

1. Hintergrund

 

-        In Deutschland sind derzeit mehr als 37.000 Menschen mit dem HI-Virus infiziert, davon mehr als 75% im fortpflanzungsfähigen Alter. Jährlich ca. 2000 Neuinfektionen.

-        Durch moderne antiretrovirale Therapie Reduktion der Neudiagnosen um 50% und die der HIV/AIDS-bedingten Todesfälle um 60% (Robert-Koch-Institut 1998). Viele Infizierte leben schon 10 bis 15 Jahre mit der Infektion.

-        Transmissionsrisiko durch vaginalen Geschlechtsverkehr ca. 0,05 bis 0,8% je Koitus (Royce et al. 1997). Zum Schutz des gesunden Partners bzw. der gesunden Partnerin ist deshalb geschützter Geschlechtsverkehr obligat.

-        Keine Leistungspflicht der Krankenversicherungsträger für Verfahren der assistierten Reproduktion bei HIV-Infektion eines (Ehe-)Partners (Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen)

 

2. HIV-Infektion der (Ehe-)Frau

 

2.1. Schwangerschaft und Geburt

 

-        Schwangerschaft und Geburt beeinflussen den Infektionsverlauf nicht, sofern nicht bereits ein AIDS-Vollbild vorliegt.  

-        Besondere Schwangerschaftsrisiken: Anämie (insbes. unter Zidovudin), zervikale epitheliale Dys- und Neoplasien, uro-genitale Infektionen, vorzeitige Wehentätigkeit. Im Gegensatz zu internationalen Meta-Analysen finden sich im deutschen Sprachraum Aborte, Totgeburten und Wachstumsretardierung nicht gehäuft (Brocklehurst et al. 1998, Schäfer 1999).

-        Materno-fetale Virustransmission (Mandelbrot et al. 1998, Schäfer 1999, The International Perinatal HIV Group 1999):

         a) 18-25% ohne Intervention

         b) 7-15% mit antiretroviraler Therapie

         c) 1-2% mit antiretroviraler Therapie, neonataler antiretroviraler Prophylaxe, elektiver amnionerhaltender Sektio und Stillverzicht - und durch engmaschige interdisziplinäre Betreuung durch Geburtshelfer, Pädiater, HIV-Schwerpunktärzte und psychosoziale Dienste (German Austrian Guidelines 1999)

-        Spätfolgen einer Exposition in utero gegen antiretrovirale Medikamente noch nicht sicher abwägbar: Lediglich Zidovudin gilt mit ausreichender Fallzahl (>2000) als unbedenklich - aber nur 150 Kinder länger als 3-5 Jahre nachbeobachtet (Culnane et al. 1999). Für übrige Substanzen fundierte Risikoabschätzung derzeit noch nicht möglich, aber im Tierversuch meist nicht teratogen (Antiretroviral Pregnancy Registry 1998). Ausnahme Efavirenz: Im Tierexperiment Gesichts- und ZNS-Fehlbildungen.


2.2. Reproduktionsmedizinische Aspekte

 

-        Unter antiretroviraler Therapie mit Proteasehemmern Hyperprolaktinämie und Insulinresistenz gehäuft (Rizk und Dill 1997)

-        Wegen uro-genitaler Infektionsanfälligkeit bis zu 25% tubo-peritoneale Störungen (Frankel 1997).

-        Deshalb bei Kinderwunsch frühzeitige, "prophylaktische" andrologische und endokrinologische Diagnostik sowie zumindest qualitativeTubenfaktorprüfung und interdisziplinäre Beratung. Bei Eintritt einer Schwangerschaft frühzeitige risikoadaptierte Anpassung der antiretroviralen Therapie  

-        Schutz des Partners durch "Selbstinsemination" (Sonnenberg-Schwan 1999).

-        Korrektur fertilitätsrelevanter Störungen (endokrine Therapie, Tubenchirurgie) juristisch eher unbedenklich, Verfahren der assistierten Reproduktion haftungsrechtlich zumindest zweifelhaft (Eberbach 1999). In Deutschland derzeit lediglich 3 IVF-Zentren zur Behandlung HIV-positiver Frauen bereit (Umfrage 9.1999).

 

3. HIV-Infektion des (Ehe-)Mannes

 

3.1. HI-Viren im Ejakulat

 

-        Viruslast und -verteilung im Ejakulat nicht konstant (Anderson 1992).

-        Virale Partikel bzw. provirale DNA können in Seminalplasma und nukleären Begleitzellen nachgewiesen werden (Baccetti et al. 1991, Anderson 1992). Virusnachweis an (Virus-RNA) und in (provirale DNA) Spermien lange kontrovers diskutiert (aktuelle Übersicht bei Weigel et al. 1999).

-        Nach heutigem Kenntnisstand kommen vitale, motile Spermien als Virusträger nicht in Betracht.

-        Separation beweglicher Spermien durch Sequenz aus Dichtegradientenzentrifugation und Swim-up (Anderson 1992, Semprini et al. 1992).

-        Testung der aufbereiteten Probe auf Kontamination durch hochsensitive PCR (Marina et al. 1999, Weigel et al. 1997). Kryokonservierung und Quarantänelagerung bis Testergebnis vorliegt, sofern kein hochsensitives Testsystem vor Ort verfügbar

 

3.2. Reproduktionsmedizinische Aspekte

 

-        Ohne Verfahren der assistierten Reproduktion keine Realisierung des Wunsches nach einem eigenen Kind ohne Gefährdung der gesunden Partnerin möglich!

-        Interdisziplinäre Beratung und Betreuung durch Reproduktionsmediziner, Infektiologen, HIV-Schwerpunktmediziner und psychosoziale Dienste unter Berücksichtigung des individuellen Infektionsverlaufes. Eingehende Erörterung der potentiell limitierten Lebenserwartung.

-        Andrologische Subfertilität durch Störung der Nebenhodenfunktion gehäuft (Dondero et al. 1996).

-        Aufbereitete, getestete Spermien für IUI, IVF oder ICSI. Wahl des Behandlungsverfahren nach andrologischer und gynäkologischer Befundlage.

-        Sicherheitsoptimierte Spermienaufbereitung und ggf. -lagerung machen oft eine ICSI sinnvoll.

-        Mikroinjektion eines einzelnen, motilen Spermiums - theoretisch - sicherstes Verfahren.

-        Aufklärung der (Ehe-)Partner über hypothetisches Restrisiko einer Virustransmission obligat. Haftungsrechtliche Konsequenzen bei Einhaltung der technischen Standards dann nicht zu erwarten (Eberbach 1999).

-        In Deutschland behandeln derzeit 3 IVF-Zentren (ggf welche Zentren) (Ehe-)Paare bei HIV-Infektion des Mannes. 9 weitere IVF-Zentren sind auf Anfrage dazu bereit (Umfrage 9.1999).

-        Europaweit mehr als 2000 Behandlungszyklen. Keine Serokonversion bei über 800 Patientinnen und 300 geborenen Kindern bislang (1st European Symposium on HIV and Assisted Reproduction, Barcelona, 22.-23.10.1999).  

 

 

Literaturhinweise:

-      Anderson DJ (1992) Mechanisms of HIV-1 transmission via semen. J NIH Res 4: 104-108

-      Antiretroviral Pregnancy Registry (1998) International interim report for didnosine, indinavir, lamivudine, saquinavir, stavudine, zalcitabine and zidovudine. 1 Jynuary 1989-31 December 1997.

-      Baccetti B, Benedetto A, Burrini AG et al. (1991) HIV particles detected in spermatozoa of patients with AIDS. J Submicrosc Cytol Pathol 23: 339-345

-      Brocklehurst P, French R (1998) The association between maternal HIV infection and perinatal outcome: a systematic review of the literature and meta-analysis. Br J Obstet Gynaecol 105: 836-48

-      Culnane M, Fowler M, Lee SS, et al. (1999) Lack of long-term effects of in utero exposure to zidovudine among uninfected children born to HIV-infected women. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 219/076 Teams. JAMA 281: 151-157

-      Dondero F, Rossi T, D'Offizi G et al. (1996) Semen analysis in HIV seropositive men and in subjects at high risk for HIV infection. Hum Reprod 11: 765-8

-      Eberbach W (1999) Ethische und rechtliche Fragestellungen der HIV-Erkrankung. In: Jäger H (Hrsg.) Mit AIDS leben. Prävention, Therapie, Behandlungsalternativen, psychosoziale Aspekte, ecomed-Verlag, Landsberg, 369-374

-      Frankel RE, Selwyn PA, Mezger J et al. (1997) High prevalence of gynecologic disease among hospitalized women with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 25: 706-712

-      German-Austrian Guidelines for HIV-therapy during pregnancy--status: May/June 1998--common statement of the Deutsche AIDS-Gesellschaft (DAIG) and the Osterreichische AIDS-Gesellschaft (OAG). Eur J Med Res 4 (1999) 35-42

-      Mandelbrot L, Le Chenadec J, Berrebi A et al. (1998) Perinatal HIV-1 transmission: interaction between zidovudineprophylaxis and mode of delivery in the French Perinatal Cohort. JAMA 280: 55-60

-      Marina S, Marina F, Alcolea R et al. (1998) Human immunodeficiency virus type 1-serodiscordant couples can bear healthy children after undergoing intrauterine insemination. Fertil Steril 70: 35-39

-      Rizk B, Dill SR (1997) Counselling HIV patients pursuing infertility investigation and treatment. Hum Reprod 12: 415-6 

-      Robert-Koch-Institut (1998) AIDS/HIV Quartalsbericht IV/98. Robert-Koch-institut, AIDS-Zentrum, Berlin.

-      Royce RA, Sena A, Cates W Jr, Cohen MS (1997) Sexual transmission of HIV. N Engl J Med 336: 1072-1078

-      Schäfer A (1999) HIV in Gynäkologie und Geburtshilfe. Gynäkologe 32: 540-51

-      Semprini AE, Levi-Setti P, Bozzo, M et al. (1992) Insemination of HIV-negative women with processed semen of HIV-positive partners. Lancet 340: 1317-1319

-      Sonnenberg-Schwan U (1999) Der Kinderwunsch HIV-positiver Frauen und Möglichkeiten zur Verwirklichung. In: Jäger H (Hrsg.) Mit AIDS leben. Prävention, Therapie, Behandlungsalternativen, psychosoziale Aspekte, ecomed-Verlag, Landsberg, 304-12.

-      The International Perinatal HIV Group (1999) The mode of delivery and the risk of vertical transmission of human immunodeficiency virus type 1--a meta-analysis of 15 prospectivecohort studies. N Engl J Med  340: 977-87

-      Weigel M, Friese K, Beichert M, et al. (1997) Kinderwunsch HIV-diskordanter Paare: Möglichkeiten und Grenzen der assistierten Reproduktion. In: Jäger H (Hrsg.) AIDS - Neue Perspektiven. Therapeutische Erwartungen. Die Realität 1997. Ecomed, Landsberg/Lech, 396-398

-      Weigel M, Beichert M, Melchert F (1999) Assistierte Reproduktion bei HIV-Infektion des Ehepartners - von der Kontraindikation zur Indikation? Reproduktionsmedizin 15,


4.3   Neues in der Psychosomatik:  

 

Autor: TewesWieschmann (Psychosomatische Klinik, Heidelberg)

 

Die Special Interest Group ”Psychology and Counselling” der ESHRE (Koordinator: Prof. H. Kentenich, Berlin) arbeitet an den europäischen ”Guidelines for Counselling” in der  Reproduktionsmedizin. Verabschiedung der Guidelines voraussichtlich Juli 2000. Die Leitlinie ”Psychosomatisch orientierte Diagnostik und Therapie bei Sterilität” der DGPGG  steht im Internet unter http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/pggyn003.htm. Zum gleichen Thema ist eine Leitlinie des Deutschen Kollegiums für Psychosomatische  Medizin (DKPM) in Arbeit, diese wird voraussichtlich Herbst 2000 verabschiedet.

 

Seit 1993/94 haben zwei vom BMBF geförderte bundesweite Forschungsverbünde die psychosozialen Aspekte von Fertilitätsstörungen untersucht. Aus diesen Forschungsverbünden ist ein Manual zur Paarberatung bei unerfülltem Kinderwunsch entstanden: "Ungewollte Kinderlosigkeit.Psychologische Diagnostik, Beratung und Therapie" (Hrsg.: B. Strauß, Hogrefe 1999). Einen guten Überblick über die wissenschaftlichen Erkenntnisse bietet das Jahrbuch der Medizinischen Psychologie Band 17 ”Psychosoziale Aspekte der ungewollten Kinderlosigkeit”(Hrsg.: E. Brähler, H. Felder, B. Strauß, Hogrefe 2000). Die wichtigsten Ergebnisse der Forschungsverbünde in Kürze:

 

-       Paare mit unerfülltem Kinderwunsch stellen sich psychologisch durchschnittlich nicht auffällig dar. Dieses gilt auch für idiopathisch sterile Paare (Wischmann et al., i. o. g. Band, S. 245-261).

-       Durch psychologische Beratung und tiefenpsychologisch fundierte Paartherapie kann eine seelische Entlastung bei den betroffenen Paaren erreicht werden, nicht aber eine Erhöhung der Schwangerschaftschance (Wischmann et al. Reproduktionsmedizin 15: 37-44, 1999). Auch Verhaltenstherapie wirkt streßreduzierend (Pook et al., Reproduktionsmedizin 15: 108-114, 1999).

-       Die psychische und motorische Entwicklung von Kindern nach IvF erscheint unauffällig im Vergleich zu Kontrollgruppen mit ”spontan” gezeugten Kindern.  Höhergradige Mehrlinge sind auch aus psychologischer Sicht eine Risikogruppe (Gagel et al., Reproduktionsmedizin 14: 31-40, 1998, s. a. Montgomery et al., Hum. Reprod. 14: 2162-2165, 1999).

-       Türkische Kinderwunschpaare (in Berlin) nehmen durchschnittlich einige Jahre  früher die Hilfe der assistierten Reproduktion in Anspruch als vergleichbare deutsche Paare, auch ohne Vorliegen einer eindeutigen medizinischen Indikation. Das Wissen dieser Paare über biologische Grundlagen der Reproduktion ist oft gering (Yüksel et al., Münch. Med. Wschr. 138: 65 - 68, 1996).

-       Die Rolle des Hausarztes als Ansprechpartner für Frauen/Paare mit Kinderwunsch wird im allgemeinen unterschätzt (Himmel et al., J. Psychosom. Obstet. Gynecol. 20: 127-135, 1999)

 

Informationsbroschüren für betroffene Paare über medizinische und psychologische Aspekte ungewollter Kinderlosigkeit sind bei der BZgA (51101 Köln) kostenlos erhältlich (online über http://www.familienplanung.de/kinderwunsch/). Die Broschüre  ”Praktische Therapie bei Fertilitätsstörungen   Manual für Frauenärztinnen und  Frauenärzte aus psychosomatischer Sicht” ist über Serono Pharma GmbH (85716  Unterschleißheim) erhältlich.

4.4          Andrologie:

 

Was gibt es Neues?

 

Autoren: Köhn FM (Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Technische Universität München); Weidner W (Urologische Klinik, Justus-Liebig-Universität Giessen); Schill WB (Zentrum für Dermatologie und Andrologie, Justus-Liebig-Universität Giessen)

 

Die Übersicht beschränkt sich auf klinisch relevante Neuerungen. Wissenschaftlich interessante und innovative Entwicklungen können hier nicht abgehandelt werden.

 

Epidemiologie, Umwelteinflüsse

Seit der Metaanalyse von Carlsen et al. (1992) ist in der breiten Öffentlichkeit eine  Diskussion geführt worden, ob es einen globalen Trend mit Abnahme der Ejakulatqualität gibt. Die Studie ist jedoch bezüglich der Auswahl der eingeschlossenen Untersuchungen sowie der statistischen Methoden nicht unumstritten. Zwischenzeitlich ist eine Vielzahl von Studien mit unterschiedlichen Ergebnissen publiziert worden, die regionale, aber keine globale Trends erkennen lassen (Jung et al., 2000). Die Diskussion hat zu einer Belebung reproduktionstoxikologischer Forschungsanstrengungen in der Andrologie geführt. Besonderes Augenmerk wird auf Substanzen mit östrogenartigen Wirkungen gerichtet (Pflieger-Bruss, 1998).

 

Grenzwerte für Ejakulatparameter

Im Jahre 1999 wurde die deutschsprachige Ausgabe des WHO-Laborhandbuches zur Untersuchung des menschlichen Ejakulates und der Spermien-Zervikalschleim-Interaktion herausgegeben. Die Grenzwerte für die meisten Ejakulatparameter haben sich gegenüber den vorher geltenden Normwerten nicht verändert. Dagegen hat die WHO wie schon in der letzten Ausgabe ihres Laborhandbuches von 1992 die Beurteilung der Spermatozoenmorphologie neueren Untersuchungsergebnissen angepaßt. In der jüngsten Ausgabe des Handbuches wird kein Grenzwert für den Anteil normal geformter Spermatozoen mehr genannt. Die WHO verweist darauf, daß die Fertilisierungsrate in vitro abfällt, wenn weniger als 15% der Spermatozoen eine normale Morphologie aufweisen. Damit nähert sie sich den sog. „strict criteria“ bei der Beurteilung der Spermatozoenmorphologie (Ombelet et al., 1995).

 

Qualitätssicherung

Qualitätssichernde Maßnahmen besitzen heute im andrologischen Labor einen wichtigen Stellenwert. Schon ein Vergleich der Empfehlungen und Anleitungen in den WHO-Laborhandbüchern von 1992 und 1999 zeigt, daß der Methodik und Durchführung statt vormals 2 nun fast 20 Seiten gewidmet sind. In den letzten Jahren sind Modelle für externe Qualitätskontrollen entwickelt worden (Cooper et al., 1999). Andrologische Zentren können von der European Academy of Andrology begutachtet und als Training Centers zertifiziert werden. Seit 1997 können sich klinisch tätige Andrologen in Europa auch als „Clinical Andrologists“ von der European Academy of Andrology prüfen lassen.

 

Diagnostik

Apparative Diagnostik

Die Hodensonographie und transrektale Prostatasonographie sind nun fester Bestandteil der andrologischen Basisdiagnostik. Sie ergänzen die klinische Untersuchung und helfen bei der Abklärung verdächtiger Palpationsbefunde. Darüber hinaus sind sie bei der Entdeckung klinisch stummer Hodenkarzinome von Bedeutung, die bei Patienten in andrologischen Sprechstunden häufiger vorkommen als in der Vergleichspopulation (Behre et al., 1995; Pierik et al., 1999)

Spermatozoenfunktionsdiagnostik

In den letzten Jahren sind neue Testverfahren zur Überprüfung von Spermatozoenfunktionen (Expression von Mannose-Liganden, akrosomale Reaktion, Chromatinkondensation, Zona-Bindung) evaluiert worden. Diese Untersuchungen haben klinische Bedeutung bei der Abklärung von vormals als idiopathisch eingestuften Fertilitätsstörungen des Mannes und helfen bei der andrologischen Indikationsstellung für Methoden der assistierten Reproduktion (Köhn und Schill, 2000).

 

Hodenbiopsien

Hodenbiopsien haben seit der Etablierung von TESE nicht nur eine diagnostische sondern auch eine therapeutische Dimension, da die multilokuläre Entnahme von Hodengewebe selbst bei massiven testikulären Schäden in ca. 40-50% das Auffinden von testikulären Spermatozoen erlaubt (Schroeder-Printzen et al., 1996). Hierbei ist aber auf die anatomischen Strukturen, insbesondere die Gefäßverläufe, zu achten. Bei einem Teil der operierten Patienten sind postoperativ noch 6 Monate nach dem Eingriff sonographisch Veränderungen im Hoden nachweisbar (Schlegel und Su, 1997). Das gezielte Aufsuchen von dilatierten Tubuli seminiferi unter dem Op-Mikroskop und deren Biopsie scheint die Wahrscheinlichkeit für die Extraktion von Spermatozoen noch zu erhöhen (Schlegel, 1999).

 

Endokrinologische Diagnostik

Neben den etablierten endokrinologischen Parameter wird zunehmend häufiger auch das von den Sertolizellen sezernierte Inhibin B in der andrologischen Routinediagnostik eingesetzt Klingmüller und Haidl, 1997). Es ist positiv mit der Spermatozoenkonzentration korreliert und erlaubt daher Rückschlüsse auf die Spermatogenese.Biochemische Untersuchungen im EjakulatUntersuchungen von biochemischen Markern im Ejakulat zur Überprüfung der Durchgängigkeit der Samenwege (z. B. _-Glukosidase) oder zur Entzündungsdiagnostik (z. B. Granulozytenelastase) sind fest in der Ejakulatdiagnostik etabliert (Schill und Köhn, 1995, Ludwig et al., 1998).

 

Therapie

 

Medikamentöse Therapie

Nach wie vor liegen zu den meisten medikamentösen Therapieformen bei männlichen Fertilitätsstörungen entweder keine kontrollierten Studien vor oder entsprechende Untersuchungen haben ursprünglich erfolgsversprechende initiale Ergebnisse nicht bestätigen können (Kamischke und Nieschlag, 1999). Das gilt bisher auch für die in den letzten Jahren stärker propagierte Therapie mit Vitamin E oder C bei Nachweis reaktiver Sauerstoffspezies im Ejakulat. Ob neue Ansätze wie die Anwendung von Carnitinen effektiv sind, muß in kontrollierten Studien noch bewiesen werden.

Unbestritten ist die Anwendung von GnRH, HCG und HMG in der Therapie des hypogonadotropen Hypogonadismus des Mannes. Reines und rekombinantes FSH sind nun auch zur Therapie des Mannes zugelassen (Liu et al., 1999).

 

Varikozelentherapie

Die Effektivität der Varikozelentherapie bezüglich ihrer Auswirkungen auf die Schwangerschaftsraten  wird noch immer kontrovers diskutiert. Neuere Untersuchungen zeigen, daß selbst bei Azoospermie die Behebung der Varikozele insofern sinnvoll sein kann, als sie zum Auftreten von Spermatozoen im Ejakulat führt und somit Methoden der assistierten Reproduktion ohne TESE möglich macht (Matthews et al., 1997).

 

 

„Aging Male“

Die Entwicklung in der Altersstruktur unserer Bevölkerung führt dazu, daß mehr ältere Männer andrologische Sprechstunden aufsuchen werden und Beratung bzw. Behandlung wegen sexueller Störungen oder Symptomen der partiellen Androgenresistenz des alternden Mannes (PADAM) wünschen. Neuere Entwicklungen in der Behandlung der erektilen Dysfunktion (z.B. orale Anwendung von Sildenafil, intrakavernöse und intraurethrale Applikation von PgE1) haben zu deutlichen Fortschritten in der Therapie der erektilen Dysfunktion geführt.

Ein echter Hypogonadismus liegt aber nur bei ca. 20% der älteren Männer vor, obwohl ein höherer Prozentsatz über eine Symptomatik berichtet, der mit reduzierten Testosteronspiegeln in Einklang zu bringen wäre. Besondere Brisanz gewinnt eine Behandlung älterer Männer mit Androgenen noch dadurch, daß von der Beschleunigung des Wachstums von Prostatakarzinomen unter Androgeneinfluß ausgegangen wird.

Die in den USA weit verbreitete Einnahme von Dehydroepiandrosteron oder die vereinzelt empfohlene Therapie mit Östrogenen wird derzeit von endokrinologischer Seite beim alternden Mann nicht empfohlen, wenn auch erste Studien positive Effekte von DHEA bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion älterer Männer gezeigt haben (Reiter et al., 1999).

 

 

 

Literatur

 

Behre HM, Kliesch S, Schadel F, Nieschlag E (1995) Clinical relevance of scrotal and ransrectal ultrasonography in andrological patients. Int J Androl 18 (Suppl 2): 27-31

Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek NE (1992) Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ 305: 609-613

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Pflieger-Bruss S (1998) Polychlorierte Kohlenwasserstoffe und männliche Fertilität. Fertilität 13 (Suppl.1):14-16

Pierik FH, Dohle GR, van Muiswinkel JM, Vreeburg JT, Weber RF (1999) Is routine scrotal ultrasound advantageous in infertile men? J Urol 162: 1618-1620

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WHO (1999) Laborhandbuch zur Untersuchung des menschlichen Ejakulates und der Spermien-Zervikalschleim-Interaktion. Springer, Berlin, Heidelberg, New York

4.5    Immunologie: Was gibt es Neues?          

 

Autor: Th. Steck (Univ.-Frauenklinik, Würzburg)

 

Wiederholte Aborte.

-        Pathophysiologie: Bei Frauen mit wiederholten (3 oder mehr) Aborten finden sich gehäuft immunologische Befunde, die für die normale Entwicklung der Schwangerschaft von Nachteil sind: erhöhte Zahl und Aktivität der natürlichen Killerzellen, Dominanz der T-Helferzellen 1 (Th 1) und deren Zytokine (Tumornekrosefaktor-beta, Interleukin-2). Unklar ist allerdings, ob diese Veränderungen tatsächlich die Ursache oder vielmehr die Folge der Aborte darstellen.

-        Das gehäufte Vorkommen von Antikörpern gegen Schilddrüsen-Antigene wird als generelle Aktivation des humoralen Immunsystems bei diesen Frauen interpretiert.

-        Diagnostik: Ein generelles Screening dieser immunologischen Phänomene kann derzeit nach Abwägung von Kosten und Nutzen nicht empfohlen werden.

-        Therapie: Therapeutische Konsequenzen können daraus zur Zeit nicht gezogen werden. Die aktive Immuntherapie (IT)  zur Abortprophylaxe wird nach wie vor äußerst kontrovers diskutiert. In einer Metaanalyse* ergab sich eine Erhöhung der Rate an Lebendgeburten nach aktiver IT mit Lymphozyten des Partners oder einer Drittperson um 16 % (absolut). Sowohl eine erhöhte Zahl von Aborten (mehr als 3) als auch autoimmune Phänomene erwiesen sich als ungünstige prognostische Faktoren. Jedoch wurden kürzlich die Resultate einer weiteren prospektiven Studie* publiziert, die keinen Effekt der aktiven IT zeigen konnte. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen und Risiken, die denen einer Gabe von Fremdblut zumindest vergleichbar sind, wird sie in Deutschland nur an wenigen Zentren praktiziert. Auch die passive IT mit i. v. Immunglobulinen, für die kürzlich in einer Metaanalyse eine nicht signifikante Erhöhung der Rate an Lebendgeburten um 10 % gezeigt wurde, wird aufgrund ihrer hohen Kosten und anderer ungeklärter Fragen (Zeitpunkt des Beginns und Dauer der Therapie) nur mit äußerster Zurückhaltung angewendet. *LITERATURANGABE

Endometriose. Ektopes Endometrium läßt sich im Vergleich zu solchem aus dem Cavum uteri durch einige immunologische Befunde charakterisieren: erhöhter Gehalt an Östrogenrezeptoren, erhöhter Gehalt an CD8+ und erniedrigter Gehalt an CD56+ Leukozyten. Ferner findet man in der peritonealen Flüssigkeit erhöhte Spiegel an Hitzeschockproteinen und an ·2-Mikroglobulin. Allerdings wird angenommen, daß diese Veränderungen in erster Linie Epiphänomene als Folge einer generellen Inflammation des Peritoneums oder gar Artefakte darstellen und nicht für die Entstehung oder Progression der Erkrankung verantwortlich sind. Gesicherte therapeutische Konsequenzen ergeben sich derzeit hieraus nicht.

Antiphospholipid-Syndrom. Der kausale Zusammenhang zwischen Antiphospholipid-Ak. (APA) und wiederholten Aborten und Fruchttoden, Wachstumsretardierung und Präeklampsie gilt seit einigen Jahren als gesichert. Dennoch sind die Labormethoden für die Bestimmung der APA zwischen den Laboratorien alles andere als standardisiert. Bei den APA handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Antikörpern gegen verschiedene Phospholipide (z. B. Phosphoserin) in den Klassen IgG, IgM und IgA, wozu auch Anti-Cardiolipin und das Lupus-Antikoagulans zählen. Die in der Literatur (LITERATURANGABE ??) berichtete Prävalenz positiver Befunde von APA ist von der Zahl der getesteten Antikörper abhängig und schwankt von 5 - 40 %. Ein Screening auf APA ist bei einer Vorgeschichte mit wiederholten Aborten generell indiziert. Therapeutisch erwiesen sich Aspirin (80 - 100 mg/d) oder /und Heparin (15.000 - 25.000 IU/d) oder auch i. v. Immunglobuline als wirksam.

 

Vorzeitige Menopause. Beim "premature ovarian failure" (POF) gibt es neben chromosomalen, genetischen, infektiösen und iatrogen verursachten Formen auch die Assoziation mit Autoimmunerkrankungen, wie insulinpflichtiger Diabetes mellitus, Myasthenie und Insuffizienz der Nebennierenrinde (M. Addison). In 20 - 50 % der sog. idiopathischen Fälle von POF fanden sich Antikörper (IgG, IgM, IgA) gegen Ovargewebe oder gegen Steroide produzierende Zellen, in etwa 50 % wiederum in Kombination mit anderen humoralen und zellulären autoimmunen Phänomenen (z. B. antinukleäre Faktoren). Bei leerer Anamnese kann  nach Abwägung von Kosten und Nutzen ein generelles Screening nicht empfohlen werden.

 

Literaturhinweise

 

5     Autorenverzeichnis

 

Cosima Brucker     

Prof. Dr. med.

Univ.-Frauenklinik Ulm

Abteilungsleiterin gynäkologische Endokrinologie

und Fortpflanzungsmedizin

Prittwitzstraße 43    

89075 Ulm    

Tel.: 0731/5027680

 

Klaus Diedrich       

Prof. Dr. med.

Universitäts-Frauenklinik

Ärztl. Direktor

Ratzeburger Allee 160

23562 Lübeck

Tel.: 0451/5000

 

Inge Eberhardt        

Dr. sc. hum.  

Univ.-Frauenklinik   

Voßstraße 7 (alte HNO)       

69115 Heidelberg

Tel.: 06221/567921

 

Robert Fischer        

Dr. med.

Fertility Center Hamburg

Speersort 4

20095 Hamburg

Tel.: 040/30804530

 

Klaus Grunwald     

Dr. med.        

Med. Einrichtungen, RWTH Aachen,

Klinik für gynäkologische Endokrinologie

und Reproduktionsmedizin

Pauwelsstraße 30      

52074 Aachen

Tel.: 0241/8088966  

E-Mail: Klaus.Grunwald@post.rwth-aachen.de

 

Christoph Keck

Dr. med.

Univ.-Frauenklinik Geb. Gyn. II

Hugstetter Straße 55

79106  Freiburg

Tel.: 0761/2703002

 

Frank Michael Köhn

PD Dr. med.

Klinik für Dermatologie u. Allergologie am Biederstein, TU München

Biedersteiner Straße 29

80802  München

Tel.: 089/41400

 

Michael Ludwig

Dr. med.

Univ.-Frauenklinik

Ratzeburger Allee 160

23538 Lübeck

Tel.: 0451/5002133

E-Mail: Ludwig_M@t-online.de

 

Hans Wilhelm Michelmann

Prof.Dr.med.

Univ.-Frauenklinik

Robert-Koch-Str. 40

37075 Göttingen

Tel.: 0551/396277

E-Mail: hw_michelmann@med.uni-goettingen.de

 

Markus Montag

Dr. rer. nat.

Univ.-Frauenklinik,

Abteilung für gynäkologische Endokrinologie

Sigmund-Freud-Straße 25

53105 Bonn

Tel.: 0228/2874654

 

Suat Parta

Dr. sc. hum.

Arbeitsgruppe Reproduktionsmedizin

Hauptstraße 44

69117 Heidelberg

Tel.: 06221/182323

Thomas Rabe

Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult.

Univ.-Frauenklinik Heidelberg

Abteilung gynäkologische Endokrinologie

und Fertilitätsstörung

Voßstraße 9

69115 Heidelberg

Tel.: 06221/567913

Fax.:06221/565713

E-Mail: Thomas_Rabe@med.uni-heidelberg.de

 

Wolf-Bernhard Schill

Prof. Dr. Dr. med. habil.

Universitäts-Hautklinik

Ärztl. Direktor

Gaffkystr. 14

35385 Gießen

Tel.: 0641/9943201

 

Thomas Strowitzki

Prof. Dr. med.

Univ.-Frauenklinik Heidelberg

Abteilung gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörung

Ärztl. Direktor

Voßstraße 9

69115 Heidelberg

Tel.: 06221/567910

Fax.: 06221/564099

E-Mail: Thomas_Strowitzki@med.uni-heidelberg.de

 

Thomas Streck

PD Dr.med.

Univ.-Frauenklinik

Josef-Schneider-Str.4

97080 Würzburg

Tel.: 0931/2013621

 

Karl Sterzik

Prof. Dr. med.

Frauenstraße 51

89073 Ulm

Tel.: 0731/966510

 

Hans H. van der Ven

Prof. Dr. med.

Univ.-Frauenklinik

Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin

Ärztl. Direktor

Sigmund-Freud-Straße 25

53127 Bonn

Tel.: 0228/2875779

E-Mail: hans.van-der-Ven@meb.uni-bonn.de

 

Peter Vogt

PD Dr. med.

Institut für  Humangenetik  

INF 328

69120 Heidelberg

Tel.: 06221/563924

 

Wolfgang Weidner

Prof. Dr. med.

Urologische Klinik     

Ärztl. Direktor

Klinikstr. 29

35385 Gießen

Tel.: 0641/9944500

 

Michael Weigel

Dr. med.

Klinikum Mannheim

Postfach 10 00 23

68167 Mannheim

Tel.: 0621/3832286

 

Ute Weißenborn

Dipl.-Biol. Dr. rer. nat.

Klinikum  RWTH Aachen, Frauenklinik

Pauwelsstraße 30

52074 Aachen

Tel.: 0241/800

E-Mail: uweissenborn@post.klinikum.rwth-aachen.de

 

Tewes Wischmann

Dipl. Psych. Dr.

Abt. für  Med. Psychol. 

Bergheimer Str. 20

69115 Heidelberg

Tel.: 06221/568137

 

Wolfgang Würfel

Prof. Dr. Dr. med.

Frauenklinik Dr. Krüsmann

Schmiedwegerl 2-6

81241 München

Tel.: 089/82099100

E-Mail: Wolfgang_Würfel@munich.netsurf.de

 

Ingrid Gerhard

Prof. Dr. med.

Univ.-Frauenklinik

Voßstr. 9

69115 Heidelberg

Tel.: 06221/568320

E-Mail: ingrid_gerhard@med.uni-frauenklinik.de

 

Matthias Korrell

Dr. med.

Direktor der Frauenklinik

Klinikum Duisburg - Wedau Kliniken

Zu den Rehwiesen 9

47055 Duisburg

Tel.: 0203/7332201

 

Josef Neulen

Prof. Dr. med.

RWTH Aachen, Abt. Gynäkologie

Pauwelsstr. 30

52074 Aachen

Tel.: 0241/8088966